Étude sur la perte de poids : Génétique et réponse à la naltrexone/bupropion

La perte de poids peut améliorer ou prévenir de nombreuses comorbidités liées à l'obésité, mais à maintes reprises, la pierre angulaire du traitement de l'obésité - alimentation, activité physique et modification du comportement - ne parvient pas à produire une perte de poids suffisante à long terme chez la plupart des individus. Dans de tels cas, les directives cliniques recommandent l'ajout de médicaments anti-obésité (OMA) lorsque les méthodes conservatrices ne sont pas optimales. Pourtant, même avec l'utilisation de l'AOM, il existe un large éventail de perte de poids interindividuelle suggérant qu'il existe des "répondeurs" et des "non-répondeurs". La variabilité de la réponse aux OMA souligne l'hétérogénéité de l'obésité et la nécessité d'un traitement plus personnalisé qui tient compte des différences individuelles dans les facteurs étiologiques. Compte tenu de la forte héritabilité de l'obésité, il est possible que des facteurs génétiques jouent un rôle dans la réponse d'un individu à une pharmacothérapie donnée.

Cette proposition se concentre sur l'AOM approuvé par la FDA, Contrave, qui est une combinaison de deux médicaments, la naltrexone 32 mg et le bupropion 360 mg (NB). La naltrexone est un antagoniste des récepteurs µ-opioïdes (MOPR) et le bupropion inhibe la recapture de la dopamine et de la noradrénaline. Les essais cliniques du NB démontrent une perte de poids moyenne de 6,1 % après 56 semaines de traitement ; cependant, seulement 48 % des patients ont obtenu une réduction cliniquement significative du poids corporel d'au moins 5 %. La connaissance des mécanismes d'action probables du NB permet d'aborder ce qui pourrait sous-tendre la variabilité de la réponse. Le composant bupropion du NB active le neurone de la proopiomélanocortine (POMC), un régulateur clé dans la diminution de l'apport alimentaire et la stimulation de la dépense énergétique, par la stimulation des récepteurs de la dopamine D2 (DRD2). La naltrexone active également les neurones POMC en se liant au MOPR.

Les chercheurs ont émis l'hypothèse qu'une partie de la variabilité de la réponse au NB pourrait être due à la variante génétique Taq1A (rs1800497) située dans le gène de la protéine 1 contenant la répétition d'ankyrine et le domaine kinase (ANKK1), adjacent au gène DRD2. Les individus porteurs d'au moins un allèle mineur du polymorphisme rs1800497 (appelé Taq1A A1+) représentent environ 45 % de la population et ont 30 à 40 % moins de DRD2 cérébrale. Les porteurs de l'allèle mineur ont probablement une déficience relative dans l'activation dopaminergique des neurones POMC et, par conséquent, pourraient tirer le plus grand bénéfice d'un médicament qui active les neurones POMC. Avec cette hypothèse à l'esprit, les enquêteurs ont mené une étude pilote rétrospective de preuve de concept en examinant les dossiers des patients traités avec NB et ont constaté que les personnes atteintes du génotype Taq1A A1+ avaient une réponse plus importante que les non-porteurs, ce qui suggère que ce génotype pourrait être utilisé pour prédire une perte de poids réussie.

Dans Aim One, les chercheurs proposent de tester rigoureusement l'hypothèse selon laquelle la présence du polymorphisme Taq1A A1+ est associée à une plus grande perte de poids avec NB par rapport au génotype A1-. Dans le deuxième objectif, les chercheurs exploreront d'autres polymorphismes génétiques susceptibles d'influencer l'efficacité du NB, tels que le gène associé à la masse grasse et à l'obésité (FTO) qui module la signalisation DRD2, car les porteurs d'allèles à risque dans les gènes FTO et ANKK1 présentent une altération. réponses aux tâches d'apprentissage par récompense associées à des résultats négatifs. Les polymorphismes fonctionnels au sein des gènes qui influencent le métabolisme du bupropion et de la naltrexone seront également examinés en relation avec les résultats de la perte de poids. Le but ultime est d'intégrer la pharmacogénétique dans la médecine de l'obésité afin de maximiser les résultats positifs et de limiter les coûts inutiles et l'exposition aux effets secondaires des médicaments qui offrent un bénéfice minimal au patient individuel.