Gewichtsverluststudie: Genetik und Reaktion auf Naltrexon/Bupropion

Gewichtsverlust kann viele Begleiterkrankungen im Zusammenhang mit Fettleibigkeit verbessern oder verhindern, doch immer wieder führt der Eckpfeiler der Adipositas-Therapie – Ernährung, körperliche Aktivität und Verhaltensänderung – bei den meisten Menschen nicht zu einer ausreichenden langfristigen Gewichtsabnahme. In solchen Fällen empfehlen klinische Leitlinien die Zugabe von Anti-Adipositas-Medikamenten (AOM), wenn konservative Methoden nicht optimal sind. Doch selbst bei der Anwendung von AOM gibt es ein breites Spektrum interindividueller Gewichtsverluste, was darauf hindeutet, dass es „Responder“ und „Non-Responder“ gibt. Die unterschiedliche Reaktion auf AOMs unterstreicht die Heterogenität von Fettleibigkeit und die Notwendigkeit einer individuelleren Behandlung, die individuelle Unterschiede bei den ätiologischen Faktoren berücksichtigt. Angesichts der starken Erblichkeit von Fettleibigkeit ist es möglich, dass genetische Faktoren eine Rolle bei der Reaktion eines Individuums auf eine bestimmte Pharmakotherapie spielen.

Dieser Vorschlag konzentriert sich auf das von der FDA zugelassene AOM Contrave, eine Kombination aus zwei Medikamenten, Naltrexon 32 mg und Bupropion 360 mg (NB). Naltrexon ist ein µ-Opioidrezeptor (MOPR)-Antagonist und Bupropion hemmt die Wiederaufnahme von Dopamin und Noradrenalin. Klinische Studien mit NB zeigen einen durchschnittlichen Gewichtsverlust von 6,1 % nach 56-wöchiger Behandlung; Allerdings erreichten nur 48 % der Patienten eine klinisch signifikante Reduzierung des Körpergewichts um mindestens 5 %. Die Kenntnis der wahrscheinlichen Wirkmechanismen von NB ermöglicht es, die Ursachen der unterschiedlichen Reaktion zu untersuchen. Die Bupropion-Komponente von NB aktiviert das Proopiomelanocortin (POMC)-Neuron, einen Schlüsselregulator bei der Verringerung der Nahrungsaufnahme und der Stimulierung des Energieverbrauchs, durch Stimulation der Dopamin-D2-Rezeptoren (DRD2). Naltrexon aktiviert auch POMC-Neuronen durch die Bindung von MOPR.

Die Forscher postulierten, dass ein Teil der Variabilität der Reaktion auf NB auf die genetische Variante Taq1A (rs1800497) zurückzuführen sein könnte, die sich im Ankyrin-Repeat- und Kinase-Domänen-enthaltenden Protein-1-Gen (ANKK1) neben dem DRD2-Gen befindet. Personen, die mindestens ein Nebenallel des Polymorphismus rs1800497 (als Taq1A A1+ bezeichnet) tragen, machen etwa 45 % der Bevölkerung aus und haben 30–40 % weniger DRD2 im Gehirn. Träger des Nebenallels haben wahrscheinlich einen relativen Mangel an dopaminerger Aktivierung von POMC-Neuronen und könnten daher den größten Nutzen aus einem Medikament ziehen, das POMC-Neuronen aktiviert. Mit dieser Hypothese im Hinterkopf führten die Forscher eine retrospektive Proof-of-Concept-Pilotstudie durch, in der sie Patientenakten überprüften, die mit NB behandelt wurden, und stellten fest, dass Personen mit dem Taq1A A1+-Genotyp im Vergleich zu Nicht-Trägern stärker ansprachen, was darauf hindeutet, dass dieser Genotyp der Fall sein könnte Wird verwendet, um eine erfolgreiche Gewichtsabnahme vorherzusagen.

In Ziel Eins schlagen die Forscher vor, die Hypothese, dass das Vorhandensein des Taq1A A1+-Polymorphismus mit einem größeren Gewichtsverlust bei NB im Vergleich zum A1--Genotyp verbunden ist, gründlich zu testen. In Ziel zwei werden die Forscher andere genetische Polymorphismen untersuchen, die die Wirksamkeit von NB beeinflussen könnten, wie etwa das Fat Mass and Obesity-Associated (FTO)-Gen, das die DRD2-Signalisierung moduliert, da Träger von Risiko-Allelen sowohl im FTO- als auch im ANKK1-Gen verändert sind Reaktionen auf belohnende Lernaufgaben, die mit negativen Ergebnissen verbunden sind. Funktionelle Polymorphismen innerhalb von Genen, die den Metabolismus von Bupropion und Naltrexon beeinflussen, werden auch im Zusammenhang mit den Ergebnissen der Gewichtsabnahme untersucht. Das ultimative Ziel besteht darin, die Pharmakogenetik in die Adipositas-Medizin zu integrieren, um positive Ergebnisse zu maximieren und unnötige Kosten und die Belastung durch Nebenwirkungen von Medikamenten zu begrenzen, die für den einzelnen Patienten nur minimalen Nutzen bringen.