Vægttabsundersøgelse: Genetik og respons på Naltrexon/Bupropion

Vægttab kan forbedre eller forhindre mange fedme-relaterede følgesygdomme, men igen og igen er hjørnestenen i fedmeterapi - kost, fysisk aktivitet og adfærdsændring - ikke i stand til at producere tilstrækkeligt langsigtet vægttab hos de fleste individer. I sådanne tilfælde anbefaler kliniske retningslinjer tilføjelse af anti-obesitas medicin (AOM), når konservative metoder er mindre end optimale. Men selv med brugen af ​​AOM er der en lang række inter-individuelle vægttab, der tyder på, at der er "respondere" og "ikke-respondere". Variabiliteten i respons på AOM'er understreger heterogeniteten af ​​fedme og behovet for mere personlig behandling, der tager højde for individuelle forskelle i ætiologiske faktorer. I betragtning af den stærke arvelighed af fedme er det muligt, at genetiske faktorer spiller en rolle i et individs respons på en given farmakoterapi.

Dette forslag fokuserer på den FDA-godkendte AOM, Contrave, som er en kombination af to medikamenter, naltrexon 32 mg og bupropion 360 mg (NB). Naltrexon er en µ-opioid receptor (MOPR) antagonist, og bupropion hæmmer genoptagelsen af ​​dopamin og noradrenalin. Kliniske forsøg med NB viser et gennemsnitligt vægttab på 6,1 % efter 56 ugers behandling; dog opnåede kun 48 % af patienterne en klinisk signifikant reduktion i kropsvægt på mindst 5 %. Kendskab til de sandsynlige virkningsmekanismer af NB gør det muligt at adressere, hvad der kan ligge til grund for variabiliteten i respons. Bupropion-komponenten i NB aktiverer proopiomelanocortin (POMC) neuronen, en nøgleregulator til at reducere fødeindtagelse og stimulere energiforbruget gennem stimulering af dopamin D2-receptorer (DRD2). Naltrexon aktiverer også POMC-neuroner ved at binde MOPR.

Forskerne postulerede, at noget af variabiliteten som respons på NB kan skyldes den genetiske Taq1A-variant (rs1800497), der er placeret i ankyrin-gentagelsen og det kinasedomæne-holdige protein 1 (ANKK1)-gen, der støder op til DRD2-genet. Individer, der bærer mindst en mindre allel af rs1800497 polymorfi (kaldet Taq1A A1+) repræsenterer omkring 45% af befolkningen og har 30-40% færre hjerne DRD2. Bærere af den mindre allel har sandsynligvis en relativ mangel i dopaminerg aktivering af POMC-neuroner og kan derfor få den største fordel af et lægemiddel, der aktiverer POMC-neuroner. Med denne hypotese i tankerne gennemførte efterforskerne en retrospektiv proof-of-concept pilotundersøgelse, der gennemgik diagrammer over patienter behandlet med NB og fandt ud af, at personer med Taq1A A1+ genotypen havde en større respons sammenlignet med ikke-bærere, hvilket tyder på, at denne genotype kunne være bruges til at forudsige vellykket vægttab.

I Mål 1 foreslår efterforskerne at teste hypotesen om, at tilstedeværelsen af ​​Taq1A A1+ polymorfi er forbundet med større vægttab med NB sammenlignet med A1-genotypen. I mål to vil efterforskerne udforske andre genetiske polymorfier, der kan påvirke effektiviteten af ​​NB, såsom fedtmasse- og fedme-associeret (FTO) gen, som modulerer DRD2-signalering, da bærere af risikoalleler i både FTO- og ANKK1-genet viser ændrede svar på belønningslæringsopgaver forbundet med negative resultater. Funktionelle polymorfier i gener, der påvirker metabolismen af ​​bupropion og naltrexon, vil også blive undersøgt i forhold til vægttabsresultater. Det ultimative mål er at inkorporere farmakogenetik i fedmemedicin for at maksimere positive resultater og begrænse unødvendige omkostninger og eksponering for bivirkninger af medicin, der giver minimal fordel for den enkelte patient.