Studio sulla perdita di peso: genetica e risposta al naltrexone/bupropione

La perdita di peso può migliorare o prevenire molte co-morbidità legate all'obesità, ma più volte la pietra angolare della terapia dell'obesità - dieta, attività fisica e modifica comportamentale - non riesce a produrre una perdita di peso sufficiente a lungo termine nella maggior parte degli individui. In tali casi, le linee guida cliniche raccomandano l'aggiunta di farmaci anti-obesità (AOM) quando i metodi conservativi non sono ottimali. Eppure, anche con l'uso di AOM, c'è un'ampia gamma di perdita di peso interindividuale che suggerisce che ci sono "responder" e "non responder". La variabilità in risposta alle OMA sottolinea l'eterogeneità dell'obesità e la necessità di un trattamento più personalizzato che tenga conto delle differenze individuali nei fattori eziologici. Data la forte ereditarietà dell'obesità, è possibile che fattori genetici svolgano un ruolo nella risposta di un individuo a una determinata farmacoterapia.

Questa proposta si concentra sull'AOM approvato dalla FDA, Contrave, che è una combinazione di due farmaci, naltrexone 32 mg e bupropione 360 ​​mg (NB). Il naltrexone è un antagonista del recettore µ-oppioide (MOPR) e il bupropione inibisce la ricaptazione della dopamina e della noradrenalina. Gli studi clinici su NB dimostrano una perdita di peso media del 6,1% dopo 56 settimane di trattamento; tuttavia, solo il 48% dei pazienti ha ottenuto una riduzione clinicamente significativa del peso corporeo di almeno il 5%. La conoscenza dei probabili meccanismi di azione di NB consente di affrontare ciò che potrebbe essere alla base della variabilità nella risposta. Il componente bupropione di NB attiva il neurone proopiomelanocortin (POMC), un regolatore chiave nel ridurre l'assunzione di cibo e stimolare il dispendio energetico, attraverso la stimolazione dei recettori della dopamina D2 (DRD2). Naltrexone attiva anche i neuroni POMC legando MOPR.

I ricercatori hanno ipotizzato che parte della variabilità in risposta a NB potrebbe essere dovuta alla variante genetica Taq1A (rs1800497) situata nella ripetizione dell'anchirina e nel gene della proteina 1 contenente il dominio della chinasi (ANKK1), adiacente al gene DRD2. Gli individui portatori di almeno un allele minore del polimorfismo rs1800497 (definito Taq1A A1+) rappresentano circa il 45% della popolazione e hanno il 30-40% in meno di DRD2 cerebrale. I portatori dell'allele minore probabilmente hanno una relativa carenza nell'attivazione dopaminergica dei neuroni POMC e, pertanto, potrebbero ricevere il massimo beneficio da un farmaco che attiva i neuroni POMC. Con questa ipotesi in mente, i ricercatori hanno condotto uno studio pilota retrospettivo proof-of-concept esaminando i grafici dei pazienti trattati con NB e hanno scoperto che gli individui con il genotipo Taq1A A1+ avevano una risposta maggiore rispetto ai non portatori, suggerendo che questo genotipo potrebbe essere utilizzato per prevedere la perdita di peso di successo.

In Aim One, i ricercatori propongono di testare rigorosamente l'ipotesi che la presenza del polimorfismo Taq1A A1+ sia associata a una maggiore perdita di peso con NB rispetto al genotipo A1-. Nello scopo due, i ricercatori esploreranno altri polimorfismi genetici che potrebbero influenzare l'efficacia di NB come il gene associato alla massa grassa e all'obesità (FTO) che modula la segnalazione DRD2, poiché i portatori di alleli di rischio nel gene FTO e ANKK1 dimostrano alterato risposte a compiti di apprendimento-ricompensa associati a risultati negativi. Verranno inoltre esaminati i polimorfismi funzionali all'interno dei geni che influenzano il metabolismo del bupropione e del naltrexone in relazione agli esiti della perdita di peso. L'obiettivo finale è incorporare la farmacogenetica nella medicina dell'obesità al fine di massimizzare i risultati positivi e limitare i costi inutili e l'esposizione agli effetti collaterali dei farmaci che forniscono un beneficio minimo al singolo paziente.