Painonpudotustutkimus: Genetiikka ja vaste naltreksonille/bupropionille

Painonpudotus voi parantaa tai ehkäistä monia liikalihavuuteen liittyviä liitännäissairauksia, mutta kerta toisensa jälkeen liikalihavuuden hoidon kulmakivi - ruokavalio, fyysinen aktiivisuus ja käyttäytymisen muuttaminen - ei pysty tuottamaan riittävää pitkäaikaista painonpudotusta useimmille henkilöille. Tällaisissa tapauksissa kliiniset ohjeet suosittelevat liikalihavuuden vastaisen lääkkeen (AOM) lisäämistä, kun konservatiiviset menetelmät eivät ole optimaalisia. Silti jopa AOM:a käytettäessä on olemassa monenlaisia ​​yksilöiden välisiä painonpudotuksia, mikä viittaa siihen, että on olemassa "vastaajia" ja "ei-vastaajia". Vaihteleva vaste AOM-oireisiin korostaa liikalihavuuden heterogeenisuutta ja yksilöllisemmän hoidon tarvetta, mikä selittää yksilölliset erot etiologisissa tekijöissä. Koska liikalihavuus on perinnöllinen, on mahdollista, että geneettiset tekijät vaikuttavat yksilön vasteeseen tiettyyn lääkehoitoon.

Tämä ehdotus keskittyy FDA:n hyväksymään AOM, Contraveen, joka on kahden lääkkeen yhdistelmä, naltreksoni 32 mg ja bupropioni 360 mg (NB). Naltreksoni on µ-opioidireseptorin (MOPR) antagonisti ja bupropioni estää dopamiinin ja norepinefriinin takaisinottoa. NB:n kliiniset tutkimukset osoittavat painonpudotuksen keskimäärin 6,1 % 56 viikon hoidon jälkeen; kuitenkin vain 48 % potilaista saavutti kliinisesti merkittävän, vähintään 5 %:n painonpudotuksen. NB:n todennäköisten vaikutusmekanismien tunteminen mahdollistaa sen, että voidaan käsitellä sitä, mikä saattaa olla vasteen vaihtelun taustalla. NB:n bupropionikomponentti aktivoi proopiomelanokortiinin (POMC) hermosolun, joka on keskeinen säätelijä ruoan saannin vähentämisessä ja energiankulutuksen stimuloinnissa, stimuloimalla dopamiini D2-reseptoreita (DRD2). Naltreksoni aktivoi myös POMC-hermosoluja sitomalla MOPR:ää.

Tutkijat olettivat, että osa NB:n vasteen vaihtelusta saattaa johtua geneettisestä Taq1A-variantista (rs1800497), joka sijaitsee ankyriinitoisto- ja kinaasidomeenia sisältävässä proteiini 1 -geenissä (ANKK1) DRD2-geenin vieressä. Yksilöt, joilla on vähintään yksi pieni alleeli rs1800497-polymorfismista (nimeltään Taq1A A1+), edustavat noin 45 % väestöstä ja heillä on 30-40 % vähemmän aivojen DRD2:ta. Pienen alleelin kantajilla on todennäköisesti suhteellinen puute POMC-neuronien dopaminergisessä aktivoinnissa, ja siksi he voivat saada suurimman hyödyn POMC-hermosoluja aktivoivasta lääkkeestä. Tämä hypoteesi mielessään tutkijat suorittivat retrospektiivisen proof-of-konseptin pilottitutkimuksen, jossa tarkasteltiin NB:llä hoidettujen potilaiden kaavioita ja havaitsivat, että yksilöillä, joilla oli Taq1A A1+ -genotyyppi, oli suurempi vaste verrattuna ei-kantajiin, mikä viittaa siihen, että tämä genotyyppi voi olla käytetään ennustamaan onnistunutta painonpudotusta.

Tavoitteessa yksi tutkijat ehdottavat, että testataan tiukasti hypoteesia, jonka mukaan Taq1A A1+ -polymorfismin esiintyminen liittyy suurempaan painonpudotukseen NB:n kanssa verrattuna A1-genotyyppiin. Tavoitteessa kaksi tutkijat tutkivat muita geneettisiä polymorfismeja, jotka saattavat vaikuttaa NB:n tehokkuuteen, kuten rasvamassaan ja lihavuuteen liittyvää (FTO) geeniä, joka moduloi DRD2-signalointia, koska riskialleelien kantajat sekä FTO- että ANKK1-geenissä osoittavat muuttuneita vastauksia negatiivisiin tuloksiin liittyviin palkitseviin oppimistehtäviin. Geenien funktionaalisia polymorfismeja, jotka vaikuttavat bupropionin ja naltreksonin metaboliaan, tutkitaan myös suhteessa painonpudotukseen. Lopullisena tavoitteena on sisällyttää farmakogenetiikka liikalihavuuslääketieteeseen, jotta voidaan maksimoida positiiviset tulokset ja rajoittaa tarpeettomia kustannuksia ja altistumista lääkkeiden sivuvaikutuksille, jotka tuottavat vain vähän hyötyä yksittäiselle potilaalle.