レム行動障害（RBD）の参加者におけるタシメルテオンの効果 (RBD)

レム行動障害（RBD）は、レム睡眠から現れる異常な行動を特徴とし、怪我や睡眠障害を引き起こす可能性があります1。 ほとんどの患者は頻繁にイベントを経験します (通常は週に 1 回以上)。 異常はほぼ毎晩見られ、レム睡眠の正常なアトニアが断続的に失われることで構成されます。 この現象は、夜間に明白な臨床事象が存在しない場合でも、診断基準として使用されます。

RBD は患者の健康に重大な影響を及ぼします。 激しい夜間運動の直接的な結果として、時には重傷を負うリスクに加えて、睡眠障害を引き起こすこともよくあります。 さらに、これはパーキンソン病に関連してよく見られ、この分野の多くの専門家はこれを神経変性状態の前兆であると考えています2-4。 その他の併存疾患には、脳卒中だけでなく脳出血のリスクが高くなる可能性もあります5。 複数の要因が RBD6 のリスクに寄与する可能性があります。 神経変性疾患とは別に、RBD はレム睡眠調節障害、ナルコレプシー 7、心的外傷後ストレス障害、または選択的セロトニン再取り込み阻害剤 (SSRI) の使用と関連して見られます 3,8。

健康な人の場合、レム睡眠は概日周期と密接に関連しており、ピークは深部体温の最低点の少し後9、したがってメラトニン分泌が最大になる頃でもあります。 強制脱同期プロトコルを使用した研究では、概日システムには、恒常性因子による修正効果を伴うレム睡眠調節の主な効果があることが示唆されています10,11。 他のさまざまな要因がレム睡眠に影響を及ぼします。これには、主に延髄の縫線核からのセロトニン作動性システムとの複雑な相互作用が含まれ、レム睡眠を生成する橋被蓋核が阻害されます。 臨床的には、抗うつ薬、特にセロトニン作動性特性のある抗うつ薬（特に SSRI）で治療されている患者は、レム睡眠を抑制する傾向があり、無力状態のないレム睡眠につながったり 12、RBD イベントを引き起こしたりする可能性もあります 13。

メラトニンの MT1 受容体と MT2 受容体は両方とも、MT2 の活性化によって NREM/REM 比に影響を及ぼし、より早くより豊富な NREM 睡眠をもたらす一方、MT1 受容体はレム睡眠に有利であると考えられます 14。 さらに、RBDはパーキンソン病患者によく見られ、神経変性に関与する領域ではメラトニン受容体の数が減少していることがわかっています。最近の研究では、線条体と扁桃体でMT1受容体の発現数が減少し、MT2が減少していることが判明しました。黒質および扁桃体における受容体の発現15。 概日位相シフトに加えて、メラトニン MT1 および MT2 受容体の活性化は、他の複数の進行性神経変性疾患に対する潜在的な保護機構として関与している 16。一方、MT2 受容体は神経新生に関与している 17。 したがって、神経変性プロセスの結果として生じる、MT1およびMT2受容体機能障害も伴うREMの抑制および/または破壊は、RBDの病態生理学および潜在的な治療標的にとって重要な機構である可能性がある。

RBD の治療選択肢は限られています。 最も一般的に使用される薬剤はクロナゼパム 18 ですが、認知症の症状のある患者には注意して使用する必要があり、多くの重篤な副作用が発生する可能性があります。 神経変性疾患との強い関連性により、RBD 患者にはベンゾジアゼピン治療が禁忌となる可能性があります。 このため、高齢者や神経変性疾患を併発する患者に安全に使用できる他の薬剤の必要性が生じています。 RBD のメカニズムにレム睡眠の妨害が含まれる場合、レム睡眠の調節を改善することでより良い治療につながるでしょうか? メラトニンは、RBD に対するクロナゼパムに代わる最も一般的な治療法です。 初期の研究は、非常に好ましい副作用プロファイル、および米国での入手可能性など、臨床上の利便性の高さによって部分的に促進された可能性があります。 1997 年の症例報告で初めて効果があると報告されました。この症例は、3 mg のメラトニンによる治療後に RBD 症状の改善を経験し、睡眠ポリグラフィーでの REM 比率に変化はありませんでした 19。 さらなる研究には、オープンラベルの症例シリーズが含まれています20-22。 最近のある研究では、メラトニンは RBD 治療においてクロナゼパムと同等の効果があることが判明しました 23。 しかし、研究は小規模で非盲検で、時には遡及的なものであり、一般にメラトニンの摂取タイミングについては一貫して報告されていません。

メラトニンは市販薬であり規制されておらず、用量と生物学的利用能は大きく異なる可能性があるため、メラトニンの使用には多くの臨床的課題があります。 メラトニン受容体に対する親和性が高いメラトニンアゴニストも治療に使用できますか? 実際、ラメルテオンはいくつかのケースで成功したと報告されています。 2013 年、野村ら 24 は、パーキンソン症候群に関連して睡眠ポリグラフ検査で RBD が確認された 2 人の患者にラメルテオン 8 mg を使用しました。 そのうちの 1 人は多系統萎縮症を患っており、血圧が不安定なためクロナゼパムに耐えることができず、もう 1 人はクロナゼパム治療にもかかわらず症状が持続していました。 両名とも、RBD 重症度スケール (RBDSS) を含む RBD 症状が改善しました。 その後、Esaki ら 25 は、非盲検試験で、就寝 30 分前に投与される 8 mg のラメルテオンを使用して、連続 12 人の特発性 RBD 患者を治療し、改善傾向を報告しました。 さらに別の研究では、RBDの有無にかかわらず、パーキンソン病患者の運動症状および非運動症状に対するラメルテオンの効果を調べ、統計的に有意なRBDの改善を含む、治療後のさまざまな尺度の改善が報告されました。

過去 2 年間に RBD の時間治療的側面に関する新しいデータが明らかになり、症状のコントロールが改善されるだけでなく、神経変性の減少という点で長期的な利益が得られる可能性があることを示唆しています ( https://medrxiv.org/cgi/content /short/2020.11.05.20224592v1)。

しかし、初回通過効果が大きいため、経口投与後のラメルテオンの平均全身利用率は 2% 未満であり、曝露後の血漿濃度には被験者間で大きなばらつきがあります。 したがって、別のメラトニン作動薬は、レム行動障害の患者にとって非常に役立つ可能性があり、この疾患により効果的な治療選択肢を提供する可能性があり、ベンゾジアゼピンを使用できない患者にとって症状をより安全に制御できるようになります。 タシメルテオンなどの MT1 受容体の強力な活性化剤は、理想的な RBD 治療法となる可能性があります。 この重要な臨床的疑問をより良く評価するために、RBD の潜在的な治療法としてのタシメルテオンの有効性を評価することを提案します。