De effecten van Tasimelteon bij deelnemers met REM-gedragsstoornis (RBD) (RBD)

REM-gedragsstoornis (RBD) wordt gekenmerkt door abnormaal gedrag dat voortkomt uit de REM-slaap en kan leiden tot letsel en verstoorde slaap. De meeste patiënten hebben frequente gebeurtenissen - meestal meer dan eens per week. Afwijkingen kunnen bijna 's nachts worden waargenomen en bestaan ​​uit intermitterend verlies van de normale atonie van de REM-slaap. Dit fenomeen wordt gebruikt als diagnostisch criterium, zelfs bij afwezigheid van een openlijke klinische gebeurtenis tijdens de nacht.

RBD heeft ernstige gevolgen voor de gezondheid van de patiënt. Naast het risico op soms ernstig letsel, een direct gevolg van een gewelddadige nachtelijke beweging, leidt het vaak tot slaapverstoring. Bovendien wordt het vaak gezien in verband met de ziekte van Parkinson en veel experts in het veld beschouwen het als een prodroom van neurodegeneratieve aandoeningen2-4. Andere comorbiditeiten kunnen een hoger risico op hersenbloeding en beroerte zijn5. Meerdere factoren kunnen bijdragen aan het risico op RBD6. Afgezien van neurodegeneratieve aandoeningen wordt RBD gezien in verband met stoornissen van de REM-slaapregulatie: narcolepsie7, posttraumatische stressstoornis of bij gebruik van selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's)3,8.

Bij gezonde personen is de REM-slaap nauw verbonden met de circadiane fase, met een piek iets na het dieptepunt van de kernlichaamstemperatuur9, en dus ook rond het tijdstip waarop de melatoninesecretie maximaal is. Studies die een geforceerd desynchronieprotocol gebruiken, suggereren dat het circadiane systeem een ​​primair effect heeft van REM-slaapregulatie met een modificerend effect van de homeostatische factoren 10,11. Verschillende andere factoren beïnvloeden de REM-slaap, waaronder complexe interacties met het serotonerge systeem, voornamelijk van de raphe-kernen in de medulla, die de REM-genererende pontine tegmentum-kernen remmen. Klinisch hebben patiënten die worden behandeld met antidepressiva, vooral met serotonerge eigenschappen (met name SSRI's), de neiging om de REM-slaap te onderdrukken en kunnen ze ook leiden tot REM zonder atonie12 en/of RBD-gebeurtenissen teweegbrengen13.

De melatonine MT1- en MT2-receptoren beïnvloeden waarschijnlijk beide de NREM/REM-ratio, waarbij activering van de MT2 leidt tot een vroegere en meer overvloedige NREM-slaap, terwijl MT1-receptoren de REM-slaap bevorderen14. Bovendien komt RBD vaak voor bij patiënten met de ziekte van Parkinson, en er is een verminderd aantal melatoninereceptoren gevonden in de gebieden die betrokken zijn bij de neurodegeneratie: een recente studie vond een verminderd aantal MT1-receptorexpressie in het striatum en de amygdala, en een verminderde MT2-receptorexpressie in het striatum en de amygdala. receptorexpressie in de substantia nigra en amygdala15. Naast circadiane faseverschuiving is activering van melatonine MT1- en MT2-receptoren betrokken als een potentieel beschermend mechanisme tegen meerdere andere progressieve neurodegeneratieve aandoeningen16, terwijl MT2-receptoren betrokken zijn bij neurogenese17. REM-onderdrukking en/of verstoring als gevolg van het neurodegeneratieve proces, waarbij ook een verminderde MT1- en MT2-receptorfunctie betrokken is, kan dus een sleutelmechanisme zijn voor RBD-pathofysiologie en een potentieel therapeutisch doelwit.

Behandelingsopties voor RBD zijn beperkt. Het meest gebruikte middel is clonazepam18, dat met voorzichtigheid moet worden gebruikt bij patiënten met dementiesymptomen en dat veel potentieel ernstige bijwerkingen heeft. Vanwege de sterke associatie met neurodegeneratieve aandoeningen hebben RBD-patiënten waarschijnlijk contra-indicaties voor behandeling met benzodiazepinen. Dit creëert een behoefte aan andere medicijnen die veilig kunnen worden gebruikt bij oudere patiënten en/of neurodegeneratieve comorbide aandoeningen. Als het mechanisme voor RBD een verstoring van de REM-slaap omvat, kan verbeterde REM-slaapregulatie dan leiden tot een betere behandeling? Melatonine is het meest voorkomende therapeutische alternatief voor clonazepam voor RBD. De eerste onderzoeken zijn mogelijk gedeeltelijk ingegeven door het hoge klinische gemak: een zeer gunstig bijwerkingenprofiel en beschikbaarheid in de VS. Het werd voor het eerst als effectief gerapporteerd in een casusrapport in 1997, van een 64-jarige man die verbetering van zijn RBD-symptomen ervoer na behandeling met 3 mg melatonine, zonder enige verandering in zijn REM-aandeel op polysomnografie19. Verdere studies omvatten open label case series20-22. In een recent onderzoek bleek melatonine even effectief te zijn als clonazepam voor de behandeling van RBD23. Studies waren echter klein, open-label, soms retrospectief, en over het algemeen wordt de timing van melatonine niet consistent gerapporteerd.

Het gebruik van melatonine heeft een aantal klinische uitdagingen, aangezien de medicatie zonder recept verkrijgbaar is, niet gereguleerd is en de dosis en biologische beschikbaarheid sterk kunnen variëren. Kunnen melatonine-agonisten, die een hogere affiniteit hebben voor melatoninereceptoren, ook voor behandeling worden gebruikt? Inderdaad, ramelteon is in sommige gevallen succesvol gemeld. In 2013 gebruikten Nomura et al24 ramelteon, 8 mg bij twee patiënten die polysomnografisch bevestigde RBD hadden in verband met Parkinson-syndromen. Een van hen had multisysteematrofie en kon clonazepam niet verdragen vanwege de labiliteit van haar bloeddruk, en de andere had ondanks behandeling met clonazepam aanhoudende symptomen. Beide personen hadden verbetering van hun RBD-symptomen, inclusief de RBD-ernstschaal (RBDSS). Later behandelden Esaki et al25 12 opeenvolgende patiënten met idiopathische RBD in een open-label studie, waarbij 8 mg ramelteon 30 minuten voor het slapengaan werd toegediend en rapporteerden een trend naar verbetering. Weer een andere studie onderzocht het effect van ramelteon op motorische en niet-motorische symptomen bij patiënten met de ziekte van Parkinson, met of zonder RBD, en rapporteerde verbetering in een verscheidenheid aan maatregelen na behandeling, waaronder een statistisch significante RBD-verbetering.

Er zijn de afgelopen twee jaar nieuwe gegevens naar voren gekomen met betrekking tot de chronotherapeutische aspecten van RBD, wat suggereert dat er niet alleen een potentieel is voor verbeterde symptoomcontrole, maar ook op lange termijn voordeel in termen van afnemende neurodegeneratie (https://medrxiv.org/cgi/content /kort/2020.11.05.20224592v1).

Vanwege een groot first-pass-effect is de gemiddelde systemische beschikbaarheid van ramelteon na een orale dosis echter minder dan 2% en is er een grote mate van interindividuele variabiliteit in de plasmaconcentratie na blootstelling. Een andere melatonine-agonist zou dus erg nuttig kunnen zijn voor patiënten met een REM-gedragsstoornis, mogelijk een effectievere behandelingsoptie voor deze ziekte bieden, en een veiligere controle van de symptomen mogelijk maken voor degenen die geen benzodiazepinen kunnen gebruiken. Een krachtige activator van de MT1-receptoren, zoals tasimelteon, zou een ideale RBD-behandeling kunnen zijn. Om deze belangrijke klinische vraag beter te kunnen beoordelen, stel ik voor om de werkzaamheid van tasimelteon als mogelijke behandeling voor RBD te evalueren.