Tasimelteonin vaikutukset osallistujille, joilla on REM-käyttäytymishäiriö (RBD) (RBD)

REM-käyttäytymishäiriölle (RBD) on tunnusomaista epänormaali käyttäytyminen, joka ilmenee REM-unesta ja voi johtaa vammaan ja unen häiriintymiseen. Useimmilla potilailla on usein tapahtumia - tyypillisesti useammin kuin kerran viikossa. Poikkeavuuksia voidaan nähdä melkein öisin, ja ne koostuvat REM-unen normaalin atonian ajoittaisesta häviämisestä. Tätä ilmiötä käytetään diagnostisena kriteerinä myös ilman ilmeistä kliinistä tapahtumaa yöllä.

RBD:llä on vakavia seurauksia potilaan terveydelle. Paitsi joskus vakavien vammojen riskin, joka on suora seuraus väkivaltaisesta yöllisesta liikkeestä, se johtaa usein unihäiriöihin. Lisäksi se nähdään yleisesti Parkinsonin taudin yhteydessä, ja monet alan asiantuntijat pitävät sitä hermostoa rappeutuvien tilojen esikuvana2-4. Muita liitännäissairauksia voivat olla suurempi aivoverenvuodon ja aivohalvauksen riski5. Useat tekijät voivat vaikuttaa RBD6:n riskiin. Neurodegeneratiivisten tilojen lisäksi RBD nähdään yhdessä REM-unisäännösten häiriöiden kanssa: narkolepsia7, posttraumaattinen stressihäiriö tai selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI)3,8 käytön yhteydessä.

Terveillä yksilöillä REM-uni liittyy läheisesti vuorokausivaiheeseen, ja huippu on hieman ruumiinlämpötilan pohjan jälkeen9 ja siten myös silloin, kun melatoniinin eritys on maksimaalista. Tutkimukset, joissa käytettiin pakotettua desynkroniaprotokollaa, viittaavat siihen, että vuorokausijärjestelmällä on ensisijainen REM-unen säätelyn vaikutus homeostaattisten tekijöiden modifioivalla vaikutuksella10,11. Useat muut tekijät vaikuttavat REM-uneen, mukaan lukien monimutkaiset vuorovaikutukset serotonergisen järjestelmän kanssa, pääasiassa ytimessä olevista raphe-ytimistä, jotka estävät REM:ää tuottavia pontine tegmentum -ytimiä. Kliinisesti masennuslääkkeillä, erityisesti serotononergisilla ominaisuuksilla (erityisesti SSRI-lääkkeillä) hoidetuilla potilailla on taipumus tukahduttaa REM-uni ja ne voivat myös johtaa REM:iin ilman atoniaa12 ja/tai laukaista RBD-tapahtumia13.

Melatoniinin MT1- ja MT2-reseptorit vaikuttavat todennäköisesti molemmat NREM/REM-suhteeseen aktivoimalla MT2:ta, mikä johtaa aikaisempaan ja runsaampaan NREM-uneen, kun taas MT1-reseptorit suosivat REM-unta14. Lisäksi RBD on yleinen Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla, ja hermoston rappeutumiseen osallistuvilta alueilla on havaittu vähemmän melatoniinireseptoreita: äskettäisessä tutkimuksessa havaittiin vähentynyt MT1-reseptorin ilmentyminen striatumissa ja amygdalassa ja vähentynyt MT2-reseptori. reseptorin ilmentyminen mustakalvossa ja amygdalassa15. Vuorokausivaihtelun lisäksi melatoniinin MT1- ja MT2-reseptorien aktivaatio on katsottu mahdolliseksi suojamekanismiksi useita muita progressiivisia hermoston rappeutumissairauksia vastaan16, kun taas MT2-reseptorit ovat osallisina neurogeneesissä17. Siten neurodegeneratiivisesta prosessista johtuva REM-suppressio ja/tai -häiriö, johon liittyy myös MT1- ja MT2-reseptorin toiminnan heikkeneminen, voi olla avainmekanismi RBD-patofysiologiassa ja mahdollinen terapeuttinen kohde.

RBD:n hoitovaihtoehdot ovat rajalliset. Yleisimmin käytetty aine on klonatsepaami18, jota on käytettävä varoen potilailla, joilla on dementiaoireita ja jolla on monia mahdollisesti vakavia sivuvaikutuksia. Koska RBD-potilailla on vahva yhteys neurodegeneratiivisiin tiloihin, on todennäköisesti vasta-aiheita bentsodiatsepiinihoidolle. Tämä luo tarpeen muille lääkkeille, joita voidaan turvallisesti käyttää iäkkäillä ja/tai hermostoa rappeuttavilla sairauksilla. Jos RBD:n mekanismiin sisältyy REM-unihäiriö, voiko REM-unen parantunut säätely johtaa parempaan hoitoon? Melatoniini on yleisin terapeuttinen vaihtoehto klonatsepaamille RBD:ssä. Alkututkimukset saattoivat osittain johtua sen korkeasta kliinisestä mukavuudesta: erittäin suotuisasta sivuvaikutusprofiilista ja saatavuudesta Yhdysvalloissa. Sen ilmoitettiin olevan tehokas tapausraportissa vuonna 1997 64-vuotiaasta miehestä, jonka RBD-oireet paranivat 3 mg:n melatoniinihoidon jälkeen ilman, että hänen REM-osuutensa muuttui polysomnografiassa19. Lisätutkimukset ovat sisältäneet avoimen etiketin tapaussarjat 20-22. Eräässä tuoreessa tutkimuksessa melatoniinin havaittiin olevan yhtä tehokas kuin klonatsepaami RBD-hoidossa23. Tutkimukset ovat kuitenkin olleet pieniä, avoimia, joskus takautuvasti, ja yleensä melatoniinin ajoitusta ei raportoida johdonmukaisesti.

Melatoniinin käytössä on useita kliinisiä haasteita, koska lääkitys on käsikauppaa, ei säännelty, ja annos ja hyötyosuus voivat vaihdella suuresti. Voidaanko hoitoon käyttää myös melatoniiniagonisteja, joilla on suurempi affiniteetti melatoniinireseptoreihin? Itse asiassa ramelteonin on raportoitu onnistuneen joissakin tapauksissa. Vuonna 2013 Nomura ym.24 käyttivät ramelteonia, 8 mg kahdella potilaalla, joilla oli polysomnografisesti vahvistettu RBD Parkinsonin oireyhtymän yhteydessä. Yhdellä heistä oli multisysteeminen surkastuminen, eikä hän voinut sietää klonatsepaamia verenpaineensa labiiteetin vuoksi, ja toisella oli jatkuvia oireita klonatsepaamihoidosta huolimatta. Molemmilla henkilöillä RBD-oireet paranivat, mukaan lukien RBD-vakavuusasteikko (RBDSS). Myöhemmin Esaki ym.25 hoitivat 12 peräkkäistä idiopaattista RBD-potilasta avoimessa tutkimuksessa käyttämällä 8 mg ramelteonia 30 minuuttia ennen nukkumaanmenoa ja raportoivat paranemissuuntauksen. Vielä toisessa tutkimuksessa tutkittiin ramelteonin vaikutusta motorisiin ja ei-motorisiin oireisiin Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla, joilla oli RBD:tä tai ei, ja raportoitu parannus useissa toimenpiteissä hoidon jälkeen, mukaan lukien tilastollisesti merkittävä RBD:n paraneminen.

Viimeisten kahden vuoden aikana on ilmaantunut uutta tietoa RBD:n kronoterapeuttisista näkökohdista, mikä viittaa siihen, että oireiden hallinnan parantamisen lisäksi se voi olla myös pitkän aikavälin hyötyjä hermoston rappeutumisen vähentämisessä ( https://medrxiv.org/cgi/content /short/2020.11.05.20224592v1).

Suuren ensikierron vaikutuksesta johtuen ramelteonin keskimääräinen systeeminen saatavuus oraalisen annoksen jälkeen on kuitenkin alle 2 %, ja plasman pitoisuudet vaihtelevat suuresti potilaiden välillä altistuksen jälkeen. Siten toinen melatoniiniagonisti voisi olla erittäin hyödyllinen potilaille, joilla on REM-käyttäytymishäiriö, mikä saattaa tarjota tehokkaamman hoitovaihtoehdon tälle sairaudelle ja mahdollistaa oireiden turvallisemman hallinnan niille, jotka eivät voi käyttää bentsodiatsepiineja. Tehokas MT1-reseptorien aktivaattori, kuten tasimelteoni, voisi olla ihanteellinen RBD-hoito. Tämän tärkeän kliinisen kysymyksen arvioimiseksi paremmin ehdotan tasimelteonin tehokkuuden arvioimista mahdollisena RBD:n hoitona.