A Tasimelteon hatásai a REM viselkedészavarban (RBD) szenvedő betegeknél (RBD)

A REM-viselkedési rendellenességet (RBD) a REM-alvásból származó rendellenes viselkedés jellemzi, és sérülésekhez és alvászavarokhoz vezethet. A legtöbb betegnél gyakoriak az események – jellemzően hetente többször. A rendellenességek szinte éjszaka láthatók, és a REM alvás normál atóniájának időszakos elvesztésével járnak. Ezt a jelenséget diagnosztikai kritériumként alkalmazzák még akkor is, ha éjszaka nincs nyilvánvaló klinikai esemény.

Az RBD súlyos következményekkel jár a beteg egészségére nézve. Amellett, hogy néha súlyos sérülések veszélye áll fenn, ami az erőszakos éjszakai mozgás közvetlen következménye, gyakran alvászavarokhoz is vezet. Ezenkívül gyakran a Parkinson-kórral összefüggésben észlelik, és a terület számos szakértője a neurodegeneratív állapotok előszobájának tekinti2-4. Egyéb társbetegségek közé tartozhat az agyvérzés és a stroke nagyobb kockázata5. Több tényező is hozzájárulhat az RBD6 kockázatához. A neurodegeneratív állapotokon kívül az RBD a REM alvásszabályozás zavaraival összefüggésben fordul elő: narkolepszia7, poszttraumás stressz-rendellenesség vagy szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI) alkalmazása3,8.

Egészséges egyénekben a REM-alvás szorosan összefügg a cirkadián fázissal, a csúcspontja valamivel a test maghőmérsékletének mélypontja után9, tehát akkor is, amikor a melatoninelválasztás maximális. A kényszerített deszinkrónia protokollt alkalmazó tanulmányok azt sugallják, hogy a cirkadián rendszer elsődleges hatása a REM alvásszabályozásra, a homeosztatikus tényezők módosító hatására10,11. Számos egyéb tényező befolyásolja a REM alvást, beleértve a szerotonerg rendszerrel való összetett kölcsönhatásokat, elsősorban a velőben lévő raphe magokból, amelyek gátolják a REM-et generáló pontine tegmentum magokat. Klinikailag az antidepresszánsokkal, különösen szerotononerg tulajdonságokkal (különösen SSRI-kkel) kezelt betegek hajlamosak elnyomni a REM alvást, és REM-hez vezethetnek atonia nélkül12 és/vagy RBD eseményeket válthatnak ki13.

A melatonin MT1 és MT2 receptorok valószínűleg egyaránt befolyásolják a NREM/REM arányt az MT2 aktiválásával, ami korábbi és bőségesebb NREM alváshoz vezet, míg az MT1 receptorok a REM alvást részesítik előnyben14. Ezenkívül az RBD gyakori a Parkinson-kórban szenvedő betegeknél, és csökkent számú melatonin receptort találtak a neurodegenerációban érintett területeken: egy közelmúltbeli tanulmány csökkentett számú MT1 receptor expressziót mutatott ki a striatumban és az amygdalában, és csökkent MT2-t. receptor expressziója a substantia nigrában és az amygdalában15. A cirkadián fáziseltolódás mellett a melatonin MT1 és MT2 receptorok aktiválódása potenciális védőmechanizmust jelent számos más progresszív neurodegeneratív rendellenesség ellen16, míg az MT2 receptorok a neurogenezisben17. Így a neurodegeneratív folyamat eredményeként létrejövő REM-elnyomás és/vagy zavar, amely az MT1 és MT2 receptorok károsodott működésével is jár, kulcsmechanizmusa lehet az RBD patofiziológiájának és potenciális terápiás célpontnak.

Az RBD kezelési lehetőségei korlátozottak. A leggyakrabban használt szer a klonazepam18, amelyet óvatosan kell alkalmazni a demencia tüneteit mutató betegeknél, és számos potenciálisan súlyos mellékhatással rendelkezik. A neurodegeneratív állapotokkal való erős kapcsolat miatt az RBD-ben szenvedő betegek valószínűleg ellenjavallatokkal rendelkeznek a benzodiazepin-kezelésre. Ez olyan egyéb gyógyszerek iránti igényt teremt, amelyek biztonságosan alkalmazhatók időskorú és/vagy neurodegeneratív társbetegségben szenvedő betegeknél. Ha az RBD mechanizmusa magában foglalja a REM alvászavart, a jobb REM alvásszabályozás jobb kezelést eredményezhet? A melatonin a klonazepam leggyakoribb terápiás alternatívája az RBD-ben. A kezdeti tanulmányokat részben a magas klinikai kényelem indokolhatta: a nagyon kedvező mellékhatásprofil és az Egyesült Államokban való elérhetőség. Hatékonynak először 1997-ben számoltak be egy esetjelentésben, amely egy 64 éves férfiról szólt, aki 3 mg melatonin-kezelést követően RBD-tünetei javulást tapasztaltak anélkül, hogy a poliszomnográfiás vizsgálat során a REM aránya változott volna19. További tanulmányok kiterjedtek a 20-22. Egy nemrégiben végzett tanulmányban a melatonint ugyanolyan hatásosnak találták, mint a klonazepámot az RBD kezelésében23. Mindazonáltal a vizsgálatok kicsik, nyíltak, néha retrospektívek, és általában nem számolnak be következetesen a melatonin időzítéséről.

A melatonin használata számos klinikai kihívással jár, mivel a gyógyszer vény nélkül kapható, nem szabályozott, és a dózis és a biológiai hozzáférhetőség széles skálán változhat. A melatonin receptorokhoz nagyobb affinitással rendelkező melatonin agonisták is használhatók kezelésre? Valójában a ramelteon egyes esetekben sikeresnek bizonyult. 2013-ban Nomura és munkatársai24 8 mg ramelteont használtak két olyan betegnél, akiknél poliszomnográfiás vizsgálattal igazolták az RBD-t Parkinson-kórral összefüggésben. Egyikük multiszisztémás sorvadásban szenvedett, és a vérnyomás labilitása miatt nem tolerálta a klonazepamot, a másiknak pedig a klonazepam kezelés ellenére is tartós tünetei voltak. Mindkét személynél javultak az RBD tünetei, beleértve az RBD súlyossági skálát (RBDSS). Később Esaki és munkatársai25 12 egymást követő, idiopátiás RBD-ben szenvedő beteget kezeltek egy nyílt vizsgálatban, 8 mg ramelteont alkalmazva 30 perccel lefekvés előtt, és javuló tendenciáról számoltak be. Egy másik tanulmány a ramelteon motoros és nem motoros tünetekre gyakorolt ​​hatását vizsgálta Parkinson-kórban szenvedő betegeknél, RBD-vel vagy anélkül, és a kezelést követően számos intézkedés javulását jelentette, beleértve az RBD statisztikailag szignifikáns javulását.

Az elmúlt két évben új adatok jelentek meg az RBD kronoterápiás vonatkozásairól, amelyek azt sugallják, hogy nem csak a jobb tünetkontrollban, hanem hosszú távú előnyökkel is járhat a neurodegeneráció csökkentésében ( https://medrxiv.org/cgi/content /short/2020.11.05.20224592v1).

Azonban a nagy first pass hatás miatt a ramelteon átlagos szisztémás elérhetősége orális adagolást követően kevesebb, mint 2%, és az expozíció utáni plazmakoncentrációban nagyfokú eltérések mutatkoznak az egyének között. Így egy másik melatonin agonista nagyon hasznos lehet a REM viselkedészavarban szenvedő betegek számára, potenciálisan hatékonyabb kezelési lehetőséget biztosítva ennek a betegségnek, és biztonságosabb kezelést tesz lehetővé azok számára, akik nem használhatják a benzodiazepineket. Az MT1 receptorok erős aktivátora, mint például a tasimelteon, ideális RBD-kezelés lehet. Ennek a fontos klinikai kérdésnek a jobb értékelése érdekében azt javaslom, hogy értékeljük a tasimelteon hatékonyságát az RBD lehetséges kezelésében.