Effekterna av Tasimelteon hos deltagare med REM-beteendestörning (RBD) (RBD)

REM beteendestörning (RBD) kännetecknas av onormala beteenden som uppstår från REM-sömn och kan leda till skada och störd sömn 1. De flesta patienter har täta händelser - vanligtvis mer än en gång i veckan. Avvikelser kan ses nästan varje natt och består av intermittent förlust av den normala atonien av REM-sömn. Detta fenomen används som diagnostiskt kriterium även i frånvaro av en uppenbar klinisk händelse under natten.

RBD har allvarliga konsekvenser för patientens hälsa. Förutom risk för ibland allvarliga skador, en direkt följd av en våldsam nattlig rörelse, leder det ofta till sömnstörningar. Dessutom ses det ofta i samband med Parkinsons sjukdom och många experter på området anser att det är en prodrom av neurodegenerativa tillstånd2-4. Andra samsjukligheter kan innefatta en högre risk för hjärnblödning samt stroke5. Flera faktorer kan bidra till risken för RBD6. Bortsett från neurodegenerativa tillstånd, ses RBD i samband med störningar av REM-sömnregleringar: narkolepsi7, posttraumatisk stressyndrom eller med användning av selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI)3,8.

Hos friska individer är REM-sömn nära kopplad till dygnsfasen, med en topp lite efter bottentemperaturen för kroppstemperaturen9, och därmed också runt den tidpunkt då melatoninsekretionen är maximal. Studier som använder ett forcerat desynkroniseringsprotokoll tyder på att dygnssystemet har en primär effekt av REM-sömnreglering med en modifierande effekt från de homeostatiska faktorerna10,11. Olika andra faktorer påverkar REM-sömn, inklusive komplexa interaktioner med det serotonerga systemet, främst från raphe-kärnorna i märgen, som hämmar de REM-genererande pontine tegmentum-kärnorna. Kliniskt tenderar patienter som behandlas med antidepressiva medel, särskilt med serotononerga egenskaper (särskilt SSRI), att undertrycka REM-sömn och kan även leda till REM utan atonia12 och/eller utlösa RBD-händelser13.

Melatonin MT1- och MT2-receptorerna påverkar sannolikt båda NREM/REM-förhållandet med aktivering av MT2 som leder till tidigare och mer riklig NREM-sömn, medan MT1-receptorer gynnar REM-sömn14. Dessutom är RBD vanligt hos patienter med Parkinsons sjukdom, och ett minskat antal melatoninreceptorer har hittats i de områden som är involverade i neurodegenerationen: en nyligen genomförd studie fann ett minskat antal MT1-receptoruttryck i striatum och amygdala, och en minskad MT2 receptoruttryck i substantia nigra och amygdala15. Förutom dygnsfasskifte har aktivering av melatonin MT1- och MT2-receptorer varit inblandade som en potentiell skyddsmekanism mot flera andra progressiva neurodegenerativa störningar16, medan MT2-receptorer har varit inblandade i neurogenes17. Således kan REM-undertryckning och/eller störning, som ett resultat av den neurodegenerativa processen, som också involverar försämrad MT1- och MT2-receptorfunktion vara en nyckelmekanism för RBD-patofysiologi och potentiellt terapeutiskt mål.

Behandlingsmöjligheter för RBD är begränsade. Det vanligaste medlet är klonazepam18, som måste användas med försiktighet hos patienter med demenssymtom och har många potentiellt allvarliga biverkningar. På grund av det starka sambandet med neurodegenerativa tillstånd kommer RBD-patienter sannolikt att ha kontraindikationer för bensodiazepinbehandling. Detta skapar ett behov av andra läkemedel som säkert kan användas hos patienter som är äldre och/eller har neurodegenerativa komorbida tillstånd. Om mekanismen för RBD inkluderar REM-sömnstörningar, kan förbättrad REM-sömnreglering leda till en bättre behandling? Melatonin är det vanligaste terapeutiska alternativet till klonazepam för RBD. Inledande studier kan delvis ha föranletts av dess höga kliniska bekvämlighet: en mycket gynnsam biverkningsprofil och tillgänglighet i USA. Det rapporterades första gången som effektivt i en fallrapport 1997, av en 64-årig man som upplevde förbättring av sina RBD-symtom efter behandling med 3 mg melatonin, utan någon förändring i hans REM-andel vid polysomnografi19. Ytterligare studier har inkluderat öppna fallserier 20-22. I en nyligen genomförd studie visade sig melatonin vara lika effektivt som klonazepam för RBD-behandling23. Studier har dock varit små, öppna, ibland retrospektiva, och i allmänhet rapporteras inte tidpunkten för melatonin konsekvent.

Användning av melatonin har ett antal kliniska utmaningar, eftersom läkemedlet är receptfritt, inte reglerat, och dos och biotillgänglighet kan variera kraftigt. Kan melatoninagonister, som har högre affinitet till melatoninreceptorer också användas för behandling? Faktum är att ramelteon har rapporterats framgångsrikt i vissa fall. År 2013 använde Nomura et al24 ramelteon, 8 mg hos två patienter som hade polysomnografiskt bekräftad RBD i samband med parkinsonsyndrom. En av dem hade multisystematrofi och kunde inte tolerera klonazepam på grund av labiliteten av hennes blodtryck, och den andra hade ihållande symtom trots klonazepambehandling. Båda individerna hade förbättring av sina RBD-symtom, inklusive RBD-svårhetsskalan (RBDSS). Senare behandlade Esaki et al25 12 på varandra följande patienter med idiopatisk RBD i en öppen studie, med 8 mg ramelteon givet 30 minuter före sänggåendet och rapporterade en trend mot förbättring. Ännu en studie undersökte effekten av ramelteon på motoriska och icke-motoriska symtom hos patienter med Parkinsons sjukdom, med eller utan RBD, och rapporterade förbättring i en mängd olika åtgärder efter behandling, inklusive en statistiskt signifikant förbättring av RBD.

Nya data har dykt upp under de senaste två åren angående de kronoterapeutiska aspekterna av RBD, vilket tyder på att det finns en potential inte bara för förbättrad symtomkontroll, utan också långsiktig nytta i form av minskad neurodegeneration ( https://medrxiv.org/cgi/content /short/2020.11.05.20224592v1).

På grund av en stor förstapassageeffekt är emellertid den genomsnittliga systemiska tillgängligheten av ramelteon efter en oral dos mindre än 2 %, och det finns en stor grad av inter-individuell variation i plasmakoncentrationen efter exponering. Således kan en annan melatoninagonist vara till stor hjälp för patienter med REM-beteendestörning, vilket potentiellt ger ett mer effektivt behandlingsalternativ för denna sjukdom och möjliggör säkrare kontroll av symtomen för dem som inte kan använda bensodiazepiner. En potent aktivator av MT1-receptorerna, såsom tasimelteon, kan vara en idealisk RBD-behandling. För att bättre utvärdera denna viktiga kliniska fråga, föreslår jag att man utvärderar effekten av tasimelteon som en potentiell behandling för RBD.