Wpływ tasimelteonu na uczestników z zaburzeniami zachowania REM (RBD) (RBD)

Zaburzenia zachowania REM (RBD) charakteryzują się nieprawidłowymi zachowaniami, które wyłaniają się ze snu REM i mogą prowadzić do urazów i zaburzeń snu 1. Większość pacjentów ma częste zdarzenia — zwykle częściej niż raz w tygodniu. Nieprawidłowości można zaobserwować niemal każdej nocy i polegają na przerywanej utracie normalnej atonii snu REM. Zjawisko to jest stosowane jako kryterium diagnostyczne nawet przy braku jawnego zdarzenia klinicznego w nocy.

RBD ma poważne konsekwencje dla zdrowia pacjenta. Oprócz ryzyka czasami poważnych obrażeń, będących bezpośrednią konsekwencją gwałtownego nocnego ruchu, często prowadzi to do zakłóceń snu. Co więcej, często występuje w powiązaniu z chorobą Parkinsona, a wielu ekspertów w tej dziedzinie uważa ją za zwiastun stanów neurodegeneracyjnych2-4. Inne choroby współistniejące mogą obejmować zwiększone ryzyko krwotoku mózgowego oraz udaru5. Wiele czynników może przyczyniać się do ryzyka RBD6. Poza stanami neurodegeneracyjnymi RBD obserwuje się w powiązaniu z zaburzeniami regulacji snu REM: narkolepsją7, zespołem stresu pourazowego czy stosowaniem selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)3,8.

U osób zdrowych sen REM jest ściśle powiązany z fazą okołodobową, ze szczytem nieco po najniższym poziomie temperatury głębokiej ciała9, a więc także w czasie, gdy wydzielanie melatoniny jest maksymalne. Badania wykorzystujące protokół wymuszonej desynchronizacji sugerują, że system okołodobowy ma główny wpływ na regulację snu REM z modyfikującym wpływem czynników homeostatycznych10,11. Różne inne czynniki wpływają na sen REM, w tym złożone interakcje z układem serotonergicznym, głównie z jąder szwu w rdzeniu, które hamują jądra nakrywki mostu generujące fazę REM. Klinicznie pacjenci leczeni lekami przeciwdepresyjnymi, szczególnie o właściwościach serotoninergicznych (zwłaszcza SSRI), mają tendencję do tłumienia snu REM i mogą również prowadzić do fazy REM bez atonii12 i/lub wyzwalać zdarzenia RBD13.

Receptory melatoniny MT1 i MT2 prawdopodobnie wpływają na stosunek NREM/REM z aktywacją MT2 prowadzącą do wcześniejszego i obfitszego snu NREM, podczas gdy receptory MT1 faworyzują sen REM14. Ponadto RBD jest powszechne u pacjentów z chorobą Parkinsona, a zmniejszoną liczbę receptorów melatoniny stwierdzono w obszarach zaangażowanych w neurodegenerację: ostatnie badanie wykazało zmniejszoną liczbę ekspresji receptora MT1 w prążkowiu i ciele migdałowatym oraz zmniejszoną MT2 ekspresja receptora w istocie czarnej i ciele migdałowatym15. Oprócz okołodobowego przesunięcia fazowego, aktywację receptorów melatoniny MT1 i MT2 uważa się za potencjalny mechanizm ochronny przed wieloma innymi postępującymi zaburzeniami neurodegeneracyjnymi16, podczas gdy receptory MT2 są zaangażowane w neurogenezę17. Tak więc supresja i/lub zakłócenie fazy REM w wyniku procesu neurodegeneracyjnego, który obejmuje również upośledzoną funkcję receptorów MT1 i MT2, może być kluczowym mechanizmem patofizjologii RBD i potencjalnym celem terapeutycznym.

Możliwości leczenia RBD są ograniczone. Najczęściej stosowanym środkiem jest klonazepam18, który należy stosować ostrożnie u pacjentów z objawami otępienia i ma wiele potencjalnie poważnych skutków ubocznych. Ze względu na silny związek z chorobami neurodegeneracyjnymi, pacjenci z RBD mogą mieć przeciwwskazania do leczenia benzodiazepinami. Stwarza to zapotrzebowanie na inne leki, które można bezpiecznie stosować u pacjentów w podeszłym wieku i/lub ze współistniejącymi chorobami neurodegeneracyjnymi. Jeśli mechanizm RBD obejmuje zaburzenia snu REM, czy poprawa regulacji snu REM może prowadzić do lepszego leczenia? Melatonina jest najczęstszą alternatywą terapeutyczną dla klonazepamu w przypadku RBD. Wstępne badania mogły być częściowo spowodowane dużą wygodą kliniczną: bardzo korzystnym profilem skutków ubocznych i dostępnością w USA. Po raz pierwszy został opisany jako skuteczny w opisie przypadku z 1997 roku, 64-letniego mężczyzny, który doświadczył poprawy objawów RBD po leczeniu 3 mg melatoniny, bez jakiejkolwiek zmiany w jego proporcji REM w polisomnografii19. Dalsze badania obejmowały otwarte serie przypadków20-22. W jednym z ostatnich badań stwierdzono, że melatonina jest równie skuteczna jak klonazepam w leczeniu RBD23. Jednak badania były małe, otwarte, czasami retrospektywne, i generalnie czas podawania melatoniny nie jest konsekwentnie podawany.

Stosowanie melatoniny wiąże się z wieloma wyzwaniami klinicznymi, ponieważ lek jest dostępny bez recepty, nie podlega regulacjom, a dawka i biodostępność mogą się znacznie różnić. Czy agoniści melatoniny, którzy mają większe powinowactwo do receptorów melatoniny, mogą być również stosowani w leczeniu? Rzeczywiście, ramelteon został zgłoszony jako skuteczny w niektórych przypadkach. W 2013 roku Nomura i wsp.24 zastosowali ramelteon w dawce 8 mg u dwóch pacjentów, u których polisomnograficznie potwierdzono RBD w związku z zespołami parkinsonowskimi. Jedna z nich miała atrofię wieloukładową i nie mogła tolerować klonazepamu ze względu na labilność jej ciśnienia krwi, a druga miała uporczywe objawy pomimo leczenia klonazepamem. U obu osób nastąpiła poprawa objawów RBD, w tym w skali ciężkości RBD (RBDSS). Później Esaki i wsp. 25 leczyli 12 kolejnych pacjentów z idiopatycznym RBD w otwartym badaniu, stosując ramelteon w dawce 8 mg podany 30 minut przed snem i odnotowali tendencję do poprawy. W jeszcze innym badaniu zbadano wpływ ramelteonu na objawy motoryczne i niemotoryczne u pacjentów z chorobą Parkinsona, z RBD lub bez, i odnotowano poprawę w różnych pomiarach po leczeniu, w tym statystycznie istotną poprawę RBD.

W ciągu ostatnich dwóch lat pojawiły się nowe dane dotyczące chronoterapeutycznych aspektów RBD, sugerujące, że istnieje potencjał nie tylko poprawy kontroli objawów, ale także długoterminowej korzyści w postaci zmniejszenia neurodegeneracji ( https://medrxiv.org/cgi/content /krótki/2020.11.05.20224592v1).

Jednak ze względu na duży efekt pierwszego przejścia, średnia ogólnoustrojowa dostępność ramelteonu po podaniu dawki doustnej jest mniejsza niż 2%, a po ekspozycji występuje duży stopień zmienności międzyosobniczej stężenia w osoczu. Tak więc inny agonista melatoniny mógłby być bardzo pomocny dla pacjentów z zaburzeniami zachowania REM, potencjalnie zapewniając skuteczniejszą opcję leczenia tej choroby i umożliwiając bezpieczniejszą kontrolę objawów dla tych, którzy nie mogą stosować benzodiazepin. Silny aktywator receptorów MT1, taki jak tasimelteon, może być idealnym lekiem na RBD. Aby lepiej ocenić to ważne pytanie kliniczne, proponuję ocenić skuteczność tasimelteonu jako potencjalnego leczenia RBD.