Les effets du tasimelteon chez les participants atteints de trouble du comportement REM (RBD) (RBD)

Le trouble du comportement REM (RBD) est caractérisé par des comportements anormaux qui émergent du sommeil REM et peuvent entraîner des blessures et des troubles du sommeil 1. La plupart des patients ont des événements fréquents - généralement plus d'une fois par semaine. Les anomalies peuvent être observées presque la nuit et consistent en une perte intermittente de l'atonie normale du sommeil paradoxal. Ce phénomène est utilisé comme critère diagnostique même en l'absence d'événement clinique patent pendant la nuit.

RBD a des conséquences graves pour la santé du patient. Outre le risque de blessures parfois graves, conséquence directe d'un mouvement nocturne violent, il entraîne souvent des troubles du sommeil. De plus, il est couramment associé à la maladie de Parkinson et de nombreux experts dans le domaine le considèrent comme un prodrome de maladies neurodégénératives2-4. D'autres comorbidités peuvent inclure un risque plus élevé d'hémorragie cérébrale ainsi que d'accident vasculaire cérébral5. Plusieurs facteurs peuvent contribuer au risque de RBD6. Outre les affections neurodégénératives, la RBD est associée à des troubles de la régulation du sommeil paradoxal : narcolepsie7, trouble de stress post-traumatique ou utilisation d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)3,8.

Chez les individus sains, le sommeil paradoxal est étroitement lié à la phase circadienne, avec un pic peu après le nadir de la température centrale du corps9, et donc également vers le moment où la sécrétion de mélatonine est maximale. Des études utilisant un protocole de désynchronisation forcée suggèrent que le système circadien a un effet principal sur la régulation du sommeil paradoxal avec un effet modificateur des facteurs homéostatiques10,11. Divers autres facteurs affectent le sommeil paradoxal, y compris des interactions complexes avec le système sérotoninergique, principalement à partir des noyaux du raphé dans la moelle, qui inhibent les noyaux du tegmentum pontique générateurs de REM. Cliniquement, les patients traités avec des antidépresseurs, en particulier avec des propriétés sérotoninergiques (en particulier les ISRS), ont tendance à supprimer le sommeil paradoxal et peuvent également conduire à un REM sans atonie12 et/ou déclencher des événements RBD13.

Les récepteurs de la mélatonine MT1 et MT2 affectent probablement tous les deux le rapport NREM/REM, l'activation du MT2 conduisant à un sommeil NREM plus précoce et plus abondant, tandis que les récepteurs MT1 favorisent le sommeil REM14. De plus, la RBD est fréquente chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, et un nombre réduit de récepteurs de la mélatonine a été trouvé dans les zones impliquées dans la neurodégénérescence : une étude récente a trouvé un nombre réduit d'expression des récepteurs MT1 dans le striatum et l'amygdale, et un nombre réduit de récepteurs MT2 expression des récepteurs dans la substantia nigra et l'amygdale15. En plus du déphasage circadien, l'activation des récepteurs de la mélatonine MT1 et MT2 a été impliquée en tant que mécanisme de protection potentiel contre plusieurs autres troubles neurodégénératifs progressifs16, tandis que les récepteurs MT2 ont été impliqués dans la neurogenèse17. Ainsi, la suppression et/ou la perturbation du REM, à la suite du processus neurodégénératif, qui implique également une altération de la fonction des récepteurs MT1 et MT2, peut être un mécanisme clé pour la physiopathologie de la RBD et une cible thérapeutique potentielle.

Les options de traitement pour RBD sont limitées. L'agent le plus couramment utilisé est le clonazépam18, qui doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des symptômes de démence et qui a de nombreux effets secondaires potentiellement graves. En raison de la forte association avec les affections neurodégénératives, les patients RBD sont susceptibles d'avoir des contre-indications au traitement par benzodiazépines. Cela crée un besoin pour d'autres médicaments qui peuvent être utilisés en toute sécurité chez les patients âgés et/ou souffrant de maladies comorbides neurodégénératives. Si le mécanisme de la RBD inclut une perturbation du sommeil paradoxal, une meilleure régulation du sommeil paradoxal peut-elle conduire à un meilleur traitement ? La mélatonine est l'alternative thérapeutique la plus courante au clonazépam pour le RBD. Les études initiales ont peut-être été partiellement motivées par sa commodité clinique élevée : un profil d'effets secondaires très favorable et une disponibilité aux États-Unis. Il a été signalé pour la première fois comme efficace dans un rapport de cas en 1997, d'un homme de 64 ans qui a connu une amélioration de ses symptômes de RBD après un traitement avec 3 mg de mélatonine, sans aucun changement dans sa proportion de REM à la polysomnographie19. D'autres études ont inclus des séries de cas en ouvert20-22. Dans une étude récente, la mélatonine s'est avérée aussi efficace que le clonazépam pour le traitement RBD23. Cependant, les études ont été de petite taille, ouvertes, parfois rétrospectives, et généralement le moment de la mélatonine n'est pas systématiquement rapporté.

L'utilisation de la mélatonine présente un certain nombre de défis cliniques, car le médicament est en vente libre, non réglementé, et la dose et la biodisponibilité peuvent varier considérablement. Les agonistes de la mélatonine, qui ont une affinité plus élevée pour les récepteurs de la mélatonine, peuvent-ils également être utilisés pour le traitement ? En effet, le ramelteon a été rapporté avec succès dans certains cas. En 2013, Nomura et al24 ont utilisé le rameltéon, 8 mg chez deux patients qui avaient un RBD confirmé par polysomnographie en association avec des syndromes parkinsoniens. L'une d'elles avait une atrophie multisystémique et ne pouvait pas tolérer le clonazépam en raison de la labilité de sa tension artérielle, et l'autre avait des symptômes persistants malgré le traitement au clonazépam. Les deux individus ont eu une amélioration de leurs symptômes RBD, y compris l'échelle de gravité RBD (RBDSS). Plus tard, Esaki et al25 ont traité 12 patients consécutifs atteints de RBD idiopathique dans un essai ouvert, en utilisant 8 mg de ramelteon administré 30 minutes avant le coucher et ont signalé une tendance à l'amélioration. Encore une autre étude a examiné l'effet du ramelteon sur les symptômes moteurs et non moteurs chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, avec ou sans RBD, et a rapporté une amélioration dans une variété de mesures après le traitement, y compris une amélioration statistiquement significative du RBD.

De nouvelles données ont émergé au cours des deux dernières années concernant les aspects chronothérapeutiques de la RBD, suggérant qu'un potentiel non seulement d'amélioration du contrôle des symptômes, mais également un bénéfice à long terme en termes de diminution de la neurodégénérescence ( https://medrxiv.org/cgi/content /court/2020.11.05.20224592v1).

Cependant, en raison d'un important effet de premier passage, la disponibilité systémique moyenne du rameltéon après une dose orale est inférieure à 2 %, et il existe un degré élevé de variabilité interindividuelle de la concentration plasmatique après exposition. Ainsi, un autre agoniste de la mélatonine pourrait être très utile pour les patients atteints de trouble du comportement REM, offrant potentiellement une option de traitement plus efficace pour cette maladie et permettant un contrôle plus sûr des symptômes pour ceux qui ne peuvent pas utiliser de benzodiazépines. Un activateur puissant des récepteurs MT1, tel que le tasimelteon, pourrait être un traitement RBD idéal. Pour mieux évaluer cette importante question clinique, je propose d'évaluer l'efficacité du tasimelteon comme traitement potentiel de la RBD.