Эффекты тазимелтеона у участников с расстройством поведения REM (RBD) (RBD)

Расстройство поведения в фазе быстрого сна (RBD) характеризуется аномальным поведением, возникающим в результате быстрого сна, которое может привести к травмам и нарушениям сна 1. У большинства пациентов наблюдаются частые приступы — обычно более одного раза в неделю. Аномалии можно наблюдать почти каждую ночь и заключаются в перемежающейся потере нормальной атонии быстрого сна. Это явление используется в качестве диагностического критерия даже при отсутствии явного клинического явления в течение ночи.

RBD имеет серьезные последствия для здоровья пациента. Помимо риска получить иногда серьезную травму, что является прямым следствием бурного ночного движения, это часто приводит к нарушению сна. Кроме того, это обычно наблюдается в связи с болезнью Паркинсона, и многие специалисты в этой области считают его продромальным периодом нейродегенеративных состояний2-4. Другие сопутствующие заболевания могут включать повышенный риск кровоизлияния в мозг, а также инсульта5. Несколько факторов могут способствовать риску RBD6. Помимо нейродегенеративных состояний, RBD наблюдается при нарушениях регуляции быстрого сна: нарколепсии7, посттравматическом стрессовом расстройстве или при использовании селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС)3,8.

У здоровых людей БДГ-сон тесно связан с циркадной фазой, с пиком немного позже надира центральной температуры тела9 и, таким образом, примерно в то время, когда секреция мелатонина максимальна. Исследования с использованием протокола принудительной десинхронии предполагают, что циркадианная система оказывает основное влияние на регуляцию быстрого сна с модифицирующим эффектом гомеостатических факторов10,11. Различные другие факторы влияют на быстрый сон, в том числе сложные взаимодействия с серотонинергической системой, в первую очередь от ядер шва в продолговатом мозге, которые ингибируют REM-генерирующие ядра мостовой покрышки. Клинически у пациентов, получавших антидепрессанты, особенно с серотононергическими свойствами (в частности, СИОЗС), наблюдается тенденция к подавлению быстрого сна, что также может привести к БДГ без атонии12 и/или спровоцировать события RBD13.

Рецепторы мелатонина MT1 и MT2, вероятно, оба влияют на соотношение NREM/REM, при этом активация MT2 приводит к более раннему и более обильному медленному сну, в то время как рецепторы MT1 способствуют быстрому сну14. Кроме того, RBD часто встречается у пациентов с болезнью Паркинсона, и в областях, вовлеченных в нейродегенерацию, было обнаружено уменьшенное количество рецепторов мелатонина: недавнее исследование показало снижение экспрессии рецепторов MT1 в стриатуме и миндалевидном теле, а также снижение MT2. экспрессия рецепторов в черной субстанции и миндалевидном теле15. В дополнение к циркадному фазовому сдвигу активация рецепторов мелатонина MT1 и MT2 рассматривается как потенциальный защитный механизм против множества других прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний16, в то время как рецепторы MT2 участвуют в нейрогенезе17. Таким образом, подавление и/или нарушение REM в результате нейродегенеративного процесса, который также включает нарушение функции рецепторов MT1 и MT2, может быть ключевым механизмом патофизиологии RBD и потенциальной терапевтической мишенью.

Варианты лечения RBD ограничены. Наиболее часто используемым агентом является клоназепам18, который следует использовать с осторожностью у пациентов с симптомами деменции, так как он имеет много потенциально серьезных побочных эффектов. Из-за сильной связи с нейродегенеративными состояниями пациенты с RBD, вероятно, имеют противопоказания для лечения бензодиазепинами. Это создает потребность в других препаратах, которые можно безопасно использовать у пациентов пожилого возраста и/или с сопутствующими нейродегенеративными состояниями. Если механизм RBD включает нарушение быстрого сна, может ли улучшенная регуляция быстрого сна привести к лучшему лечению? Мелатонин является наиболее распространенной терапевтической альтернативой клоназепаму при RBD. Первоначальные исследования, возможно, были частично вызваны его высоким клиническим удобством: очень благоприятным профилем побочных эффектов и доступностью в США. Впервые об его эффективности сообщалось в 1997 году в отчете о 64-летнем мужчине, у которого наблюдалось улучшение симптомов RBD после лечения 3 мг мелатонина без каких-либо изменений в его пропорции REM по данным полисомнографии19. Дальнейшие исследования включали открытые серии случаев 20-22. В одном недавнем исследовании было обнаружено, что мелатонин столь же эффективен, как и клоназепам, для лечения RBD23. Тем не менее, исследования были небольшими, открытыми, иногда ретроспективными, и, как правило, сроки введения мелатонина постоянно не сообщаются.

Использование мелатонина связано с рядом клинических проблем, поскольку лекарство продается без рецепта, не регулируется, а доза и биодоступность могут сильно различаться. Можно ли также использовать для лечения агонисты мелатонина, обладающие более высоким сродством к мелатониновым рецепторам? Действительно, в некоторых случаях сообщалось об успешном применении рамелтеона. В 2013 г. Nomura и соавт. [24] использовали рамелтеон в дозе 8 мг у двух пациентов с полисомнографически подтвержденным RBD в сочетании с паркинсоническими синдромами. У одной из них была мультисистемная атрофия, и она не могла переносить клоназепам из-за лабильности артериального давления, а у другой сохранялись симптомы, несмотря на лечение клоназепамом. У обоих пациентов наблюдалось улучшение симптомов RBD, включая шкалу тяжести RBD (RBDSS). Позже Esaki et al25 пролечили 12 последовательных пациентов с идиопатическим RBD в открытом исследовании, используя 8 мг рамелтеона, принимаемого за 30 минут до сна, и сообщили о тенденции к улучшению. Еще в одном исследовании изучалось влияние рамелтеона на двигательные и немоторные симптомы у пациентов с болезнью Паркинсона, с или без RBD, и сообщалось об улучшении различных показателей после лечения, включая статистически значимое улучшение RBD.

За последние два года появились новые данные о хронотерапевтических аспектах RBD, предполагающие потенциал не только для улучшения контроля симптомов, но и долгосрочной пользы с точки зрения снижения нейродегенерации (https://medrxiv.org/cgi/content). /короткий/2020.11.05.20224592v1).

Однако из-за значительного эффекта первого прохождения средняя системная доступность рамелтеона после перорального приема составляет менее 2%, и существует большая степень межсубъектной вариабельности концентрации в плазме после воздействия. Таким образом, другой агонист мелатонина может быть очень полезен для пациентов с БДГ-поведенческим расстройством, потенциально обеспечивая более эффективный вариант лечения этого заболевания и позволяя более безопасно контролировать симптомы для тех, кто не может использовать бензодиазепины. Мощный активатор рецепторов MT1, такой как тазимелтеон, может быть идеальным средством для лечения RBD. Чтобы лучше оценить этот важный клинический вопрос, я предлагаю оценить эффективность тазимелтеона как потенциального средства для лечения RBD.