Gli effetti di Tasimelteon nei partecipanti con disturbo del comportamento REM (RBD) (RBD)

Il disturbo del comportamento REM (RBD) è caratterizzato da comportamenti anormali che emergono dal sonno REM e possono portare a lesioni e disturbi del sonno 1. La maggior parte dei pazienti presenta eventi frequenti, in genere più di una volta alla settimana. Le anomalie possono essere osservate quasi di notte e consistono nella perdita intermittente della normale atonia del sonno REM. Questo fenomeno viene utilizzato come criterio diagnostico anche in assenza di un evento clinico conclamato durante la notte.

RBD ha gravi conseguenze per la salute del paziente. Oltre al rischio di lesioni talvolta gravi, diretta conseguenza di un violento movimento notturno, spesso porta a disturbi del sonno. Inoltre, è comunemente visto in associazione con la malattia di Parkinson e molti esperti del settore lo considerano un prodromo di condizioni neurodegenerative2-4. Altre comorbilità possono includere un rischio più elevato di emorragia cerebrale e ictus5. Diversi fattori possono contribuire al rischio di RBD6. A parte le condizioni neurodegenerative, RBD è visto in associazione con disturbi della regolazione del sonno REM: narcolessia7, disturbo da stress post-traumatico o con l'uso di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)3,8.

Negli individui sani, il sonno REM è strettamente legato alla fase circadiana, con un picco poco dopo il nadir della temperatura corporea interna9, e quindi anche nel periodo in cui la secrezione di melatonina è massima. Gli studi che utilizzano un protocollo di desincronia forzata suggeriscono che il sistema circadiano ha un effetto primario sulla regolazione del sonno REM con un effetto modificante dei fattori omeostatici10,11. Vari altri fattori influenzano il sonno REM, comprese le complesse interazioni con il sistema serotoninergico, principalmente dai nuclei del rafe nel midollo, che inibiscono i REM che generano i nuclei del tegmento pontino. Clinicamente, i pazienti trattati con antidepressivi, in particolare con proprietà serotoninergiche (in particolare SSRI), tendono a sopprimere il sonno REM e possono anche portare a REM senza atonia12 e/o innescare eventi RBD13.

I recettori della melatonina MT1 e MT2 probabilmente influenzano entrambi il rapporto NREM/REM con l'attivazione dell'MT2 che porta a un sonno NREM più precoce e più abbondante, mentre i recettori MT1 favoriscono il sonno REM14. Inoltre, RBD è comune nei pazienti con malattia di Parkinson, e un numero ridotto di recettori della melatonina è stato trovato nelle aree coinvolte nella neurodegenerazione: uno studio recente ha rilevato un numero ridotto di espressione del recettore MT1 nello striato e nell'amigdala, e una ridotta espressione di MT2 espressione del recettore nella substantia nigra e nell'amigdala15. Oltre allo sfasamento circadiano, l'attivazione dei recettori della melatonina MT1 e MT2 è stata implicata come potenziale meccanismo protettivo contro molteplici altri disturbi neurodegenerativi progressivi16, mentre i recettori MT2 sono stati implicati nella neurogenesi17. Pertanto, la soppressione e/o l'interruzione REM, come risultato del processo neurodegenerativo, che coinvolge anche la compromissione della funzione dei recettori MT1 e MT2, può essere un meccanismo chiave per la fisiopatologia RBD e un potenziale bersaglio terapeutico.

Le opzioni di trattamento per RBD sono limitate. L'agente più comunemente usato è il clonazepam18, che deve essere usato con cautela nei pazienti con sintomi di demenza e ha molti effetti collaterali potenzialmente gravi. A causa della forte associazione con condizioni neurodegenerative, è probabile che i pazienti con RBD abbiano controindicazioni al trattamento con benzodiazepine. Ciò crea la necessità di altri farmaci che possono essere utilizzati in modo sicuro nei pazienti anziani e/o con condizioni di comorbidità neurodegenerative. Se il meccanismo per RBD include l'interruzione del sonno REM, una migliore regolazione del sonno REM può portare a un trattamento migliore? La melatonina è l'alternativa terapeutica più comune al clonazepam per RBD. Gli studi iniziali potrebbero essere stati parzialmente stimolati dalla sua elevata convenienza clinica: un profilo di effetti collaterali molto favorevole e disponibilità negli Stati Uniti. È stato segnalato per la prima volta come efficace in un caso clinico nel 1997, di un uomo di 64 anni che ha sperimentato un miglioramento dei suoi sintomi RBD dopo il trattamento con 3 mg di melatonina, senza alcun cambiamento nella sua proporzione REM alla polisonnografia19. Ulteriori studi hanno incluso serie di casi in aperto20-22. In uno studio recente, la melatonina è risultata altrettanto efficace del clonazepam per il trattamento del RBD23. Tuttavia, gli studi sono stati piccoli, in aperto, a volte retrospettivi e generalmente i tempi della melatonina non sono riportati in modo coerente.

L'uso della melatonina presenta una serie di sfide cliniche, poiché il farmaco è da banco, non regolamentato e la dose e la biodisponibilità possono variare notevolmente. Gli agonisti della melatonina, che hanno una maggiore affinità per i recettori della melatonina, possono essere utilizzati anche per il trattamento? In effetti, ramelteon ha avuto successo in alcuni casi. Nel 2013, Nomura et al.24 hanno utilizzato ramelteon, 8 mg in due pazienti con RBD confermato polisonnograficamente in associazione con sindromi parkinsoniane. Uno di loro aveva un'atrofia multisistemica e non poteva tollerare il clonazepam a causa della labilità della sua pressione sanguigna, e l'altro aveva sintomi persistenti nonostante il trattamento con clonazepam. Entrambi gli individui hanno avuto un miglioramento dei loro sintomi RBD, inclusa la scala di gravità RBD (RBDSS). Successivamente Esaki et al25 hanno trattato 12 pazienti consecutivi con RBD idiopatico in uno studio in aperto, utilizzando 8 mg di ramelteon somministrato 30 minuti prima di coricarsi e hanno riportato una tendenza al miglioramento. Ancora un altro studio ha esaminato l'effetto del ramelteon sui sintomi motori e non motori nei pazienti con malattia di Parkinson, con o senza RBD, e ha riportato un miglioramento in una varietà di misure dopo il trattamento, incluso un miglioramento statisticamente significativo del RBD.

Negli ultimi due anni sono emersi nuovi dati riguardanti gli aspetti cronoterapeutici del RBD, suggerendo che un potenziale non solo per un migliore controllo dei sintomi, ma anche un beneficio a lungo termine in termini di diminuzione della neurodegenerazione (https://medrxiv.org/cgi/content /breve/2020.11.05.20224592v1).

Tuttavia, a causa di un ampio effetto di primo passaggio, la disponibilità sistemica media di ramelteon dopo una dose orale è inferiore al 2% e vi è un ampio grado di variabilità tra soggetti nella concentrazione plasmatica dopo l'esposizione. Pertanto, un altro agonista della melatonina potrebbe essere molto utile per i pazienti con disturbo del comportamento REM, fornendo potenzialmente un'opzione terapeutica più efficace per questa malattia e consentendo un controllo più sicuro dei sintomi per coloro che non possono utilizzare le benzodiazepine. Un potente attivatore dei recettori MT1, come il tasimelteon, potrebbe essere un trattamento RBD ideale. Per valutare meglio questa importante questione clinica, propongo di valutare l'efficacia di tasimelteon come potenziale trattamento per RBD.