Účinky tasimelteonu u účastníků s poruchou chování REM (RBD) (RBD)

REM porucha chování (RBD) je charakterizována abnormálním chováním, které se objevuje z REM spánku a může vést ke zranění a narušenému spánku 1. Většina pacientů má časté příhody – obvykle více než jednou týdně. Abnormality lze pozorovat téměř každou noc a sestávají z občasné ztráty normální atonie REM spánku. Tento jev se používá jako diagnostické kritérium i při absenci zjevné klinické příhody během noci.

RBD má vážné následky na zdraví pacienta. Kromě rizika někdy těžkého zranění, přímého důsledku prudkého nočního pohybu, často vede k narušení spánku. Kromě toho se běžně vyskytuje ve spojení s Parkinsonovou chorobou a mnoho odborníků v této oblasti ji považuje za prodrom neurodegenerativních stavů2-4. Další komorbidity mohou zahrnovat vyšší riziko mozkového krvácení a mrtvice5. K riziku RBD6 může přispívat více faktorů. Kromě neurodegenerativních stavů je RBD pozorována ve spojení s poruchami regulace REM spánku: narkolepsií7, posttraumatickou stresovou poruchou nebo s použitím selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)3,8.

U zdravých jedinců je REM spánek úzce spojen s cirkadiánní fází, s vrcholem krátce po nejnižší teplotě tělesného jádra9, a tedy také kolem doby, kdy je sekrece melatoninu maximální. Studie využívající protokol vynucené desynchronie naznačují, že cirkadiánní systém má primární účinek regulace REM spánku s modifikujícím účinkem homeostatických faktorů10,11. Různé další faktory ovlivňují REM spánek, včetně komplexních interakcí se serotonergním systémem, primárně z raphe nuclei v dřeni, které inhibují REM generující pontine tegmentum nuclei. Klinicky mají pacienti léčení antidepresivy, zejména serotononergními vlastnostmi (zejména SSRI), tendenci potlačovat REM spánek a mohou také vést k REM bez atonie12 a/nebo spouštět události RBD13.

Melatoninové receptory MT1 a MT2 pravděpodobně ovlivňují poměr NREM/REM s aktivací MT2, což vede k časnějšímu a hojnějšímu spánku NREM, zatímco receptory MT1 upřednostňují REM spánek14. Kromě toho je RBD běžná u pacientů s Parkinsonovou chorobou a v oblastech zapojených do neurodegenerace byl nalezen snížený počet melatoninových receptorů: nedávná studie zjistila snížený počet exprese receptoru MT1 ve striatu a amygdale a snížený počet MT2 exprese receptoru v substantia nigra a amygdale15. Kromě cirkadiánního fázového posunu se aktivace melatoninových receptorů MT1 a MT2 předpokládá jako potenciální ochranný mechanismus proti mnoha dalším progresivním neurodegenerativním poruchám16, zatímco receptory MT2 se podílejí na neurogenezi17. Potlačení a/nebo narušení REM, jako výsledek neurodegenerativního procesu, který také zahrnuje narušenou funkci receptorů MT1 a MT2, může být tedy klíčovým mechanismem pro patofyziologii RBD a potenciálním terapeutickým cílem.

Možnosti léčby RBD jsou omezené. Nejčastěji používaným agens je clonazepam18, který musí být používán s opatrností u pacientů s příznaky demence a má mnoho potenciálně závažných vedlejších účinků. Vzhledem k silnému spojení s neurodegenerativními stavy mají pacienti s RBD pravděpodobně kontraindikace pro léčbu benzodiazepiny. To vytváří potřebu dalších léků, které mohou být bezpečně použity u pacientů, kteří jsou starší a/nebo mají neurodegenerativní komorbidní stavy. Pokud mechanismus pro RBD zahrnuje narušení REM spánku, může zlepšená regulace REM spánku vést k lepší léčbě? Melatonin je nejběžnější terapeutickou alternativou klonazepamu pro RBD. Počáteční studie mohly být částečně vyvolány jeho vysokou klinickou výhodností: velmi příznivým profilem vedlejších účinků a dostupností v USA. Poprvé byl popsán jako účinný v kazuistice v roce 1997 u 64letého muže, u kterého došlo ke zlepšení symptomů RBD po léčbě 3 mg melatoninu, bez jakékoli změny jeho podílu REM na polysomnografii19. Další studie zahrnovaly sérii otevřených případů20-22. V jedné nedávné studii bylo zjištěno, že melatonin je při léčbě RBD stejně účinný jako klonazepam23. Studie však byly malé, otevřené, někdy retrospektivní a obecně není načasování melatoninu konzistentně uváděno.

Použití melatoninu má řadu klinických problémů, protože medikace je volně prodejná, není regulována a dávka a biologická dostupnost se mohou široce lišit. Lze k léčbě použít i agonisty melatoninu, kteří mají vyšší afinitu k receptorům melatoninu? V některých případech byl ramelteon skutečně úspěšný. V roce 2013 Nomura et al24 použili ramelteon, 8 mg u dvou pacientů, kteří měli polysomnograficky potvrzenou RBD ve spojení s parkinsonskými syndromy. Jedna z nich měla multisystémovou atrofii a nemohla tolerovat klonazepam kvůli labilitě krevního tlaku a druhá měla přetrvávající příznaky navzdory léčbě klonazepamem. U obou jedinců došlo ke zlepšení symptomů RBD, včetně stupnice závažnosti RBD (RBDSS). Později Esaki et al25 léčili 12 po sobě jdoucích pacientů s idiopatickou RBD v otevřené studii pomocí 8 mg ramelteonu podaných 30 minut před spaním a uvedli trend ke zlepšení. Ještě další studie zkoumala účinek ramelteonu na motorické a nemotorické symptomy u pacientů s Parkinsonovou chorobou, s RBD nebo bez RBD, a zaznamenala zlepšení v řadě opatření po léčbě, včetně statisticky významného zlepšení RBD.

V posledních dvou letech se objevily nové údaje týkající se chronoterapeutických aspektů RBD, což naznačuje, že potenciál nejen pro lepší kontrolu symptomů, ale také dlouhodobý přínos ve smyslu snížení neurodegenerace ( https://medrxiv.org/cgi/content /krátce/2020.11.05.20224592v1).

Vzhledem k velkému efektu prvního průchodu játry je však průměrná systémová dostupnost ramelteonu po perorální dávce menší než 2 % a existuje velký stupeň interindividuální variability plazmatické koncentrace po expozici. Jiný agonista melatoninu by tedy mohl být velmi užitečný pro pacienty s poruchou chování REM, potenciálně poskytnout účinnější možnost léčby tohoto onemocnění a umožnit bezpečnější kontrolu symptomů pro ty, kteří nemohou užívat benzodiazepiny. Silný aktivátor receptorů MT1, jako je tasimelteon, by mohl být ideální léčbou RBD. Pro lepší vyhodnocení této důležité klinické otázky navrhuji vyhodnotit účinnost tasimelteonu jako potenciální léčby RBD.