Effektene av Tasimelteon hos deltakere med REM-atferdsforstyrrelse (RBD) (RBD)

REM-atferdsforstyrrelse (RBD) er preget av unormal atferd som oppstår fra REM-søvn og kan føre til skade og forstyrret søvn 1. De fleste pasienter har hyppige hendelser - vanligvis mer enn en gang i uken. Abnormiteter kan sees nesten hver natt og består av periodisk tap av normal atoni av REM-søvn. Dette fenomenet brukes som diagnostisk kriterium selv i fravær av en åpenbar klinisk hendelse i løpet av natten.

RBD har alvorlige konsekvenser for pasientens helse. I tillegg til risiko for noen ganger alvorlige skader, en direkte konsekvens av en voldsom nattlig bevegelse, fører det ofte til søvnforstyrrelser. Videre er det ofte sett i sammenheng med Parkinsons sykdom, og mange eksperter på området anser det som et prodrom av nevrodegenerative tilstander2-4. Andre komorbiditeter kan inkludere høyere risiko for hjerneblødning samt hjerneslag5. Flere faktorer kan bidra til risikoen for RBD6. Bortsett fra nevrodegenerative tilstander, er RBD sett i sammenheng med forstyrrelser i REM-søvnreguleringer: narkolepsi7, posttraumatisk stresslidelse eller med bruk av selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI)3,8.

Hos friske individer er REM-søvn nært knyttet til døgnfasen, med en topp litt etter nadir av kjernekroppstemperaturen9, og dermed også rundt tidspunktet da melatoninsekresjonen er maksimal. Studier som bruker en tvungen desynkroniseringsprotokoll antyder at døgnsystemet har en primær effekt av REM-søvnregulering med en modifiserende effekt fra de homeostatiske faktorene10,11. Ulike andre faktorer påvirker REM-søvn, inkludert komplekse interaksjoner med det serotonerge systemet, først og fremst fra raphe-kjernene i medulla, som hemmer REM-genererende pontine tegmentum-kjerner. Klinisk har pasienter behandlet med antidepressiva, spesielt med serotononerge egenskaper (spesielt SSRI), en tendens til å undertrykke REM-søvn og kan også føre til REM uten atonia12 og/eller utløse RBD-hendelser13.

Melatonin MT1- og MT2-reseptorene påvirker sannsynligvis begge NREM/REM-forholdet med aktivering av MT2 som fører til tidligere og mer rikelig NREM-søvn, mens MT1-reseptorer favoriserer REM-søvn14. Videre er RBD vanlig hos pasienter med Parkinsons sykdom, og et redusert antall melatoninreseptorer er funnet i områdene involvert i nevrodegenerasjonen: en nylig studie fant et redusert antall MT1-reseptoruttrykk i striatum og amygdala, og en redusert MT2 reseptoruttrykk i substantia nigra og amygdala15. I tillegg til cirkadisk faseskift, har aktivering av melatonin MT1- og MT2-reseptorer blitt implisert som en potensiell beskyttelsesmekanisme mot flere andre progressive nevrodegenerative lidelser16, mens MT2-reseptorer har vært involvert i nevrogenese17. Dermed kan REM-undertrykkelse og/eller forstyrrelse, som et resultat av den nevrodegenerative prosessen, som også involverer svekket MT1- og MT2-reseptorfunksjon, være en nøkkelmekanisme for RBD-patofysiologi og potensielt terapeutisk mål.

Behandlingsmuligheter for RBD er begrenset. Det mest brukte midlet er klonazepam18, som må brukes med forsiktighet hos pasienter med demenssymptomer og har mange potensielt alvorlige bivirkninger. På grunn av den sterke assosiasjonen med nevrodegenerative tilstander, vil RBD-pasienter sannsynligvis ha kontraindikasjoner for benzodiazepinbehandling. Dette skaper behov for andre medisiner som trygt kan brukes hos pasienter som er eldre og/eller har nevrodegenerative komorbide tilstander. Hvis mekanismen for RBD inkluderer REM-søvnforstyrrelser, kan forbedret REM-søvnregulering føre til en bedre behandling? Melatonin er det vanligste terapeutiske alternativet til klonazepam for RBD. Innledende studier kan delvis ha blitt tilskyndet av den høye kliniske bekvemmeligheten: en svært gunstig bivirkningsprofil og tilgjengelighet i USA. Det ble først rapportert som effektivt i en kasusrapport i 1997, av en 64 år gammel mann som opplevde bedring av RBD-symptomene etter behandling med 3 mg melatonin, uten noen endring i REM-andelen hans ved polysomnografi19. Ytterligere studier har inkludert open label case series20-22. I en fersk studie ble melatonin funnet å være like effektivt som klonazepam for RBD-behandling23. Imidlertid har studier vært små, åpne, noen ganger retrospektive, og generelt er ikke tidspunktet for melatonin konsekvent rapportert.

Bruk av melatonin har en rekke kliniske utfordringer, siden medisinen er reseptfri, ikke regulert, og dose og biotilgjengelighet kan variere mye. Kan melatoninagonister, som har høyere affinitet til melatoninreseptorer også brukes til behandling? Faktisk har ramelteon blitt rapportert vellykket i noen tilfeller. I 2013 brukte Nomura et al24 ramelteon, 8 mg hos to pasienter som hadde polysomnografisk bekreftet RBD i forbindelse med parkinsonsyndrom. En av dem hadde multisystematrofi, og kunne ikke tolerere klonazepam på grunn av labiliteten av blodtrykket hennes, og den andre hadde vedvarende symptomer til tross for klonazepambehandling. Begge individene hadde bedring av RBD-symptomene, inkludert RBD-alvorlighetsskalaen (RBDSS). Senere behandlet Esaki et al25 12 påfølgende pasienter med idiopatisk RBD i en åpen studie ved å bruke 8 mg ramelteon gitt 30 minutter før sengetid og rapporterte en trend mot forbedring. Enda en studie undersøkte effekten av ramelteon på motoriske og ikke-motoriske symptomer hos pasienter med Parkinsons sykdom, med eller uten RBD, og ​​rapporterte bedring i en rekke tiltak etter behandling, inkludert en statistisk signifikant RBD-forbedring.

Nye data har dukket opp de siste to årene angående de kronoterapeutiske aspektene ved RBD, noe som tyder på at et potensial ikke bare for forbedret symptomkontroll, men også langsiktig fordel i form av redusert nevrodegenerasjon ( https://medrxiv.org/cgi/content /short/2020.11.05.20224592v1).

På grunn av en stor førstegangseffekt er imidlertid den gjennomsnittlige systemiske tilgjengeligheten av ramelteon etter en oral dose mindre enn 2 %, og det er en stor grad av inter-individuell variasjon i plasmakonsentrasjon etter eksponering. Dermed kan en annen melatoninagonist være svært nyttig for pasienter med REM-atferdsforstyrrelse, potensielt gi et mer effektivt behandlingsalternativ for denne sykdommen, og tillate tryggere kontroll av symptomene for de som ikke kan bruke benzodiazepiner. En potent aktivator av MT1-reseptorene, som tasimelteon, kan være en ideell RBD-behandling. For bedre å evaluere dette viktige kliniske spørsmålet, foreslår jeg å evaluere effekten av tasimelteon som en potensiell behandling for RBD.