他司美琼对 REM 行为障碍 (RBD) 参与者的影响 (RBD)

快速眼动行为障碍 (RBD) 的特点是快速眼动睡眠中出现的异常行为，可能导致受伤和睡眠障碍 1。 大多数患者都会发生频繁的事件——通常每周不止一次。 几乎每晚都会出现异常现象，包括间歇性丧失正常的快速眼动睡眠缺乏张力。 即使夜间没有明显的临床事件，这种现象也可以用作诊断标准。

RBD 对患者的健康产生严重后果。 除了有时因夜间剧烈运动直接导致严重受伤的风险外，它还常常导致睡眠中断。 此外，它通常与帕金森病相关，并且该领域的许多专家认为它是神经退行性疾病的前驱症状2-4。 其他合并症可能包括较高的脑出血和中风风险5。 多种因素可能会导致 RBD6 的风险。 除了神经退行性疾病外，RBD 还与 REM 睡眠调节障碍有关：发作性睡病 7、创伤后应激障碍，或与使用选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI)3,8 相关。

在健康个体中，快速眼动睡眠与昼夜节律密切相关，其峰值稍晚于核心体温最低点9，因此也在褪黑激素分泌最大的时间附近。 使用强制去同步协议的研究表明，昼夜节律系统对快速眼动睡眠调节具有主要作用，并具有稳态因素的修改作用10,11。 许多其他因素影响快速眼动睡眠，包括与血清素能系统的复杂相互作用，主要来自髓质中的中缝核，它抑制快速眼动生成脑桥被盖核。 临床上，接受抗抑郁药治疗的患者，特别是具有血清素能特性（尤其是 SSRIs）的患者，往往会抑制快速眼动睡眠，也可能导致快速眼动睡眠但无肌无力12和/或触发 RBD 事件13。

褪黑素 MT1 和 MT2 受体可能都会影响 NREM/REM 比率，激活 MT2 会导致更早且更丰富的 NREM 睡眠，而 MT1 受体则有利于 REM 睡眠14。 此外，RBD 在帕金森病患者中很常见，并且在涉及神经退行性变的区域中发现褪黑激素受体数量减少：最近的一项研究发现纹状体和杏仁核中 MT1 受体表达数量减少，MT2 减少黑质和杏仁核中的受体表达15。 除了昼夜节律相移之外，褪黑激素 MT1 和 MT2 受体的激活也被认为是针对多种其他进行性神经退行性疾病的潜在保护机制 16，而 MT2 受体则与神经发生有关 17。 因此，神经退行性过程导致的 REM 抑制和/或破坏，也涉及 MT1 和 MT2 受体功能受损，可能是 RBD 病理生理学的关键机制和潜在的治疗靶点。

RBD 的治疗选择有限。 最常用的药物是氯硝西泮18，对于有痴呆症状的患者必须谨慎使用，并且有许多潜在的严重副作用。 由于与神经退行性疾病密切相关，RBD 患者可能有苯二氮卓类药物治疗的禁忌症。 这就产生了对可安全用于老年和/或患有神经退行性共病的患者的其他药物的需求。 如果 RBD 的机制包括 REM 睡眠中断，那么改善 REM 睡眠调节是否可以带来更好的治疗？ 褪黑激素是氯硝西泮最常见的 RBD 治疗替代品。 最初的研究可能部分是由于其高度的临床便利性：非常有利的副作用特征以及在美国的可用性。 1997 年的一份病例报告首次报道该药物有效，一名 64 岁男性在接受 3 毫克褪黑激素治疗后，其 RBD 症状得到改善，但多导睡眠图显示的 REM 比例没有任何变化19。 进一步的研究包括开放标签病例系列20-22。 最近的一项研究发现，褪黑激素在 RBD 治疗中与氯硝西泮同样有效23。 然而，研究规模较小，开放标签，有时是回顾性的，并且通常没有一致地报告褪黑激素的使用时间。

褪黑激素的使用存在许多临床挑战，因为该药物是非处方药，不受监管，而且剂量和生物利用度可能存在很大差异。 与褪黑激素受体亲和力较高的褪黑激素激动剂也可以用于治疗吗？ 事实上，据报道雷美替胺在某些情况下取得了成功。 2013 年，Nomura 等人24 在两名经多导睡眠图证实 RBD 与帕金森综合征相关的患者中使用了 8 mg 雷美替胺。 其中一名患有多系统萎缩，由于血压不稳定而无法耐受氯硝西泮，另一名患者尽管接受了氯硝西泮治疗，但症状仍持续存在。 两人的 RBD 症状，包括 RBD 严重程度量表 (RBDSS) 均有所改善。 后来 Esaki 等人25 在一项开放标签试验中，使用睡前 30 分钟服用 8 毫克雷美替胺治疗了 12 名连续的特发性 RBD 患者，并报告了改善的趋势。 另一项研究检查了雷美替胺对患有或不患有 RBD 的帕金森病患者的运动和非运动症状的影响，并报告了治疗后多种指标的改善，包括统计学上显着的 RBD 改善。

过去两年出现了有关 RBD 时间治疗方面的新​​数据，表明 RBD 不仅具有改善症状控制的潜力，而且还具有减少神经退行性变的长期益处（https://medrxiv.org/cgi/content） /短/2020.11.05.20224592v1）。

然而，由于首过效应较大，口服剂量后雷美替胺的平均全身利用度低于2%，并且暴露后血浆浓度存在很大程度的受试者间变异性。 因此，另一种褪黑激素激动剂可能对快速眼动行为障碍患者非常有帮助，可能为这种疾病提供更有效的治疗选择，并为那些不能使用苯二氮卓类药物的患者提供更安全的控制症状。 MT1 受体的有效激活剂（例如他司美琼）可能是理想的 RBD 治疗方法。 为了更好地评估这个重要的临床问题，我建议评估他司美琼作为 RBD 潜在治疗方法的疗效。