Os efeitos de Tasimelteon em participantes com transtorno de comportamento REM (RBD) (RBD)

O distúrbio de comportamento REM (RBD) é caracterizado por comportamentos anormais que emergem do sono REM e podem levar a lesões e distúrbios do sono 1. A maioria dos pacientes tem eventos frequentes - geralmente mais de uma vez por semana. As anormalidades podem ser observadas quase todas as noites e consistem na perda intermitente da atonia normal do sono REM. Este fenômeno é utilizado como critério diagnóstico mesmo na ausência de um evento clínico evidente durante a noite.

RBD tem consequências graves para a saúde do paciente. Além do risco de lesões às vezes graves, consequência direta de um movimento noturno violento, muitas vezes leva à interrupção do sono. Além disso, é comumente observada em associação com a doença de Parkinson e muitos especialistas na área a consideram um pródromo de condições neurodegenerativas2-4. Outras comorbidades podem incluir maior risco de hemorragia cerebral, bem como acidente vascular cerebral5. Vários fatores podem contribuir para o risco de RBD6. Além de condições neurodegenerativas, o RBD é visto em associação com distúrbios da regulação do sono REM: narcolepsia7, transtorno de estresse pós-traumático ou com uso de inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs)3,8.

Em indivíduos saudáveis, o sono REM está intimamente ligado à fase circadiana, com um pico um pouco após o ponto mais baixo da temperatura corporal central9 e, portanto, também próximo ao momento em que a secreção de melatonina é máxima. Estudos utilizando um protocolo de dessincronia forçada sugerem que o sistema circadiano tem um efeito primário na regulação do sono REM com efeito modificador dos fatores homeostáticos10,11. Vários outros fatores afetam o sono REM, incluindo interações complexas com o sistema serotonérgico, principalmente dos núcleos da rafe na medula, que inibem os núcleos do tegmento pontino geradores de REM. Clinicamente, pacientes tratados com antidepressivos, particularmente com propriedades serotoninérgicas (particularmente ISRSs), tendem a suprimir o sono REM e também podem levar ao REM sem atonia12 e/ou desencadear eventos de RBD13.

Os receptores de melatonina MT1 e MT2 provavelmente afetam a relação NREM/REM com a ativação do MT2 levando a um sono NREM mais precoce e abundante, enquanto os receptores MT1 favorecem o sono REM14. Além disso, RBD é comum em pacientes com doença de Parkinson, e um número reduzido de receptores de melatonina foi encontrado nas áreas envolvidas na neurodegeneração: um estudo recente encontrou um número reduzido de expressão do receptor MT1 no corpo estriado e na amígdala, e um número reduzido de MT2 expressão de receptores na substância negra e na amígdala15. Além da mudança de fase circadiana, a ativação dos receptores de melatonina MT1 e MT2 foi implicada como um mecanismo protetor potencial contra vários outros distúrbios neurodegenerativos progressivos16, enquanto os receptores MT2 foram implicados na neurogênese17. Assim, a supressão e/ou interrupção do REM, como resultado do processo neurodegenerativo, que também envolve a função prejudicada dos receptores MT1 e MT2, pode ser um mecanismo chave para a fisiopatologia da RBD e um potencial alvo terapêutico.

As opções de tratamento para RBD são limitadas. O agente mais comumente usado é o clonazepam18, que deve ser usado com cautela em pacientes com sintomas de demência e tem muitos efeitos colaterais potencialmente graves. Devido à forte associação com condições neurodegenerativas, os pacientes com RBD provavelmente têm contra-indicações para o tratamento com benzodiazepínicos. Isso cria a necessidade de outros medicamentos que possam ser usados ​​com segurança em pacientes idosos e/ou com comorbidades neurodegenerativas. Se o mecanismo para RBD inclui a interrupção do sono REM, a melhoria da regulação do sono REM pode levar a um melhor tratamento? A melatonina é a alternativa terapêutica mais comum ao clonazepam para RBD. Os estudos iniciais podem ter sido parcialmente motivados por sua alta conveniência clínica: um perfil de efeitos colaterais muito favorável e disponibilidade nos EUA. Foi relatada pela primeira vez como eficaz em um relato de caso em 1997, de um homem de 64 anos que apresentou melhora de seus sintomas de RBD após tratamento com 3 mg de melatonina, sem qualquer alteração em sua proporção de REM na polissonografia19. Outros estudos incluíram séries de casos abertos20-22. Em um estudo recente, verificou-se que a melatonina é tão eficaz quanto o clonazepam para o tratamento de RBD23. No entanto, os estudos têm sido pequenos, abertos, às vezes retrospectivos, e geralmente o momento da melatonina não é relatado de forma consistente.

O uso de melatonina tem uma série de desafios clínicos, uma vez que o medicamento é de venda livre, não regulamentado, e a dose e a biodisponibilidade podem variar amplamente. Os agonistas da melatonina, que têm maior afinidade com os receptores de melatonina, também podem ser usados ​​para tratamento? De fato, o ramelteon foi relatado com sucesso em alguns casos. Em 2013, Nomura e cols.24 utilizaram ramelteon, 8 mg, em dois pacientes que apresentavam DCR confirmada polissonograficamente em associação com síndromes parkinsonianas. Uma delas tinha atrofia multissistêmica e não tolerava o clonazepam devido à instabilidade da pressão arterial, e a outra apresentava sintomas persistentes apesar do tratamento com clonazepam. Ambos os indivíduos tiveram melhora de seus sintomas de RBD, incluindo a escala de gravidade de RBD (RBDSS). Mais tarde, Esaki et al25 trataram 12 pacientes consecutivos com RBD idiopática em um estudo aberto, usando 8 mg de ramelteon administrados 30 minutos antes de dormir e relataram uma tendência de melhora. Ainda outro estudo examinou o efeito do ramelteon nos sintomas motores e não motores em pacientes com doença de Parkinson, com ou sem RBD, e relatou melhora em uma variedade de medidas após o tratamento, incluindo uma melhora estatisticamente significativa no RBD.

Novos dados surgiram nos últimos dois anos em relação aos aspectos cronoterapêuticos da RBD, sugerindo um potencial não apenas para melhorar o controle dos sintomas, mas também benefícios a longo prazo em termos de diminuição da neurodegeneração (https://medrxiv.org/cgi/content /short/2020.11.05.20224592v1).

No entanto, devido a um grande efeito de primeira passagem, a disponibilidade sistémica média de ramelteom após uma dose oral é inferior a 2% e existe um grande grau de variabilidade inter-indivíduos na concentração plasmática após a exposição. Assim, outro agonista da melatonina pode ser muito útil para pacientes com transtorno comportamental REM, potencialmente fornecendo uma opção de tratamento mais eficaz para essa doença e permitindo um controle mais seguro dos sintomas para aqueles que não podem usar benzodiazepínicos. Um potente ativador dos receptores MT1, como o tasimelteon, pode ser um tratamento RBD ideal. Para avaliar melhor esta importante questão clínica, proponho avaliar a eficácia do tasimelteon como um tratamento potencial para RBD.