Die Auswirkungen von Tasimelteon bei Teilnehmern mit REM-Verhaltensstörung (RBD) (RBD)

Die REM-Verhaltensstörung (RBD) ist durch abnormales Verhalten gekennzeichnet, das aus dem REM-Schlaf hervorgeht und zu Verletzungen und Schlafstörungen führen kann 1. Bei den meisten Patienten treten häufige Ereignisse auf – typischerweise mehr als einmal pro Woche. Anomalien können fast jede Nacht beobachtet werden und bestehen aus einem zeitweisen Verlust der normalen Atonie des REM-Schlafs. Dieses Phänomen wird auch dann als diagnostisches Kriterium herangezogen, wenn während der Nacht kein offensichtliches klinisches Ereignis vorliegt.

RBD hat schwerwiegende Folgen für die Gesundheit des Patienten. Neben dem Risiko einer manchmal schweren Verletzung, die eine direkte Folge einer heftigen nächtlichen Bewegung ist, führt sie häufig zu Schlafstörungen. Darüber hinaus wird es häufig im Zusammenhang mit der Parkinson-Krankheit beobachtet und viele Experten auf diesem Gebiet betrachten es als Vorstufe neurodegenerativer Erkrankungen2-4. Zu den weiteren Komorbiditäten kann ein erhöhtes Risiko für Hirnblutungen und Schlaganfälle gehören5. Mehrere Faktoren können zum Risiko von RBD6 beitragen. Abgesehen von neurodegenerativen Erkrankungen wird RBD im Zusammenhang mit Störungen der REM-Schlafregulation beobachtet: Narkolepsie7, posttraumatische Belastungsstörung oder bei der Verwendung von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs)3,8.

Bei gesunden Personen ist der REM-Schlaf eng mit der zirkadianen Phase verbunden, wobei der Höhepunkt kurz nach dem Tiefpunkt der Körperkerntemperatur9 und damit auch etwa zu dem Zeitpunkt liegt, an dem die Melatoninausschüttung maximal ist. Studien, die ein erzwungenes Desynchronitätsprotokoll verwenden, legen nahe, dass das zirkadiane System einen primären Effekt auf die REM-Schlafregulation mit einem modifizierenden Effekt durch die homöostatischen Faktoren hat10,11. Verschiedene andere Faktoren beeinflussen den REM-Schlaf, einschließlich komplexer Wechselwirkungen mit dem serotonergen System, hauptsächlich von den Raphe-Kernen in der Medulla, die die REM-bildenden Kerne des pontinen Tegmentums hemmen. Klinisch neigen Patienten, die mit Antidepressiva, insbesondere mit serotonergen Eigenschaften (insbesondere SSRIs), behandelt werden, dazu, den REM-Schlaf zu unterdrücken und können auch zu einem REM-Schlaf ohne Atonie12 führen und/oder RBD-Ereignisse auslösen13.

Die Melatonin-MT1- und MT2-Rezeptoren beeinflussen wahrscheinlich beide das NREM/REM-Verhältnis, wobei die Aktivierung des MT2 zu einem früheren und intensiveren NREM-Schlaf führt, während MT1-Rezeptoren den REM-Schlaf begünstigen14. Darüber hinaus kommt RBD häufig bei Patienten mit Parkinson-Krankheit vor, und in den an der Neurodegeneration beteiligten Bereichen wurde eine verringerte Anzahl von Melatoninrezeptoren festgestellt: Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab eine verringerte Anzahl der MT1-Rezeptorexpression im Striatum und in der Amygdala sowie eine verringerte MT2-Expression Rezeptorexpression in der Substantia nigra und der Amygdala15. Zusätzlich zur zirkadianen Phasenverschiebung wurde die Aktivierung der Melatonin-MT1- und MT2-Rezeptoren als potenzieller Schutzmechanismus gegen mehrere andere fortschreitende neurodegenerative Erkrankungen in Betracht gezogen16, während MT2-Rezeptoren an der Neurogenese beteiligt sind17. Daher könnte die Unterdrückung und/oder Störung der REM-Phase als Folge des neurodegenerativen Prozesses, der auch eine beeinträchtigte MT1- und MT2-Rezeptorfunktion mit sich bringt, ein Schlüsselmechanismus für die RBD-Pathophysiologie und ein potenzielles therapeutisches Ziel sein.

Die Behandlungsmöglichkeiten für RBD sind begrenzt. Das am häufigsten verwendete Mittel ist Clonazepam18, das bei Patienten mit Demenzsymptomen mit Vorsicht angewendet werden muss und viele potenziell schwerwiegende Nebenwirkungen hat. Aufgrund des starken Zusammenhangs mit neurodegenerativen Erkrankungen besteht bei RBD-Patienten wahrscheinlich eine Kontraindikation für die Behandlung mit Benzodiazepinen. Dies führt zu einem Bedarf an anderen Medikamenten, die bei älteren Patienten und/oder Patienten mit neurodegenerativen Begleiterkrankungen sicher angewendet werden können. Wenn der Mechanismus für RBD eine REM-Schlafstörung beinhaltet, kann eine verbesserte REM-Schlafregulation zu einer besseren Behandlung führen? Melatonin ist die häufigste therapeutische Alternative zu Clonazepam bei RBD. Erste Studien könnten teilweise auf die hohe klinische Anwendbarkeit zurückzuführen sein: ein sehr günstiges Nebenwirkungsprofil und die Verfügbarkeit in den USA. Die Wirksamkeit wurde erstmals 1997 in einem Fallbericht über einen 64-jährigen Mann berichtet, der nach der Behandlung mit 3 mg Melatonin eine Verbesserung seiner RBD-Symptome feststellte, ohne dass sich sein REM-Anteil in der Polysomnographie veränderte19. Weitere Studien umfassten offene Fallserien20–22. In einer aktuellen Studie wurde festgestellt, dass Melatonin bei der Behandlung von RBD genauso wirksam ist wie Clonazepam23. Allerdings waren die Studien klein, offen, manchmal retrospektiv, und im Allgemeinen wird der Zeitpunkt der Melatoningabe nicht einheitlich angegeben.

Die Verwendung von Melatonin ist mit einer Reihe klinischer Herausforderungen verbunden, da das Medikament rezeptfrei und nicht reguliert ist und Dosis und Bioverfügbarkeit stark variieren können. Können auch Melatonin-Agonisten, die eine höhere Affinität zu Melatonin-Rezeptoren haben, zur Behandlung eingesetzt werden? Tatsächlich wurde berichtet, dass Ramelteon in einigen Fällen erfolgreich war. Im Jahr 2013 verwendeten Nomura et al.24 8 mg Ramelteon bei zwei Patienten, bei denen eine polysomnographisch bestätigte RBD im Zusammenhang mit Parkinson-Syndromen auftrat. Eine von ihnen hatte eine Multisystematrophie und konnte Clonazepam aufgrund des labilen Blutdrucks nicht vertragen, und die andere hatte trotz der Behandlung mit Clonazepam anhaltende Symptome. Bei beiden Personen kam es zu einer Verbesserung ihrer RBD-Symptome, einschließlich der RBD-Schweregradskala (RBDSS). Später behandelten Esaki et al.25 in einer offenen Studie 12 aufeinanderfolgende Patienten mit idiopathischer RBD, indem sie 8 mg Ramelteon 30 Minuten vor dem Schlafengehen verabreichten, und berichteten über einen Trend zur Verbesserung. Eine weitere Studie untersuchte die Wirkung von Ramelteon auf motorische und nichtmotorische Symptome bei Patienten mit Parkinson-Krankheit, mit oder ohne RBD, und berichtete über eine Verbesserung verschiedener Maßnahmen nach der Behandlung, einschließlich einer statistisch signifikanten Verbesserung der RBD.

In den letzten zwei Jahren sind neue Daten zu den chronotherapeutischen Aspekten von RBD aufgetaucht, die darauf hindeuten, dass nicht nur das Potenzial für eine verbesserte Symptomkontrolle, sondern auch ein langfristiger Nutzen im Hinblick auf eine Verringerung der Neurodegeneration besteht ( https://medrxiv.org/cgi/content /kurz/2020.11.05.20224592v1).

Aufgrund eines großen First-Pass-Effekts liegt die mittlere systemische Verfügbarkeit von Ramelteon nach einer oralen Dosis jedoch bei weniger als 2 %, und es besteht ein großer Grad an interindividuellen Schwankungen der Plasmakonzentration nach der Exposition. Daher könnte ein weiterer Melatoninagonist für Patienten mit REM-Verhaltensstörung sehr hilfreich sein, da er möglicherweise eine wirksamere Behandlungsoption für diese Krankheit darstellt und eine sicherere Kontrolle der Symptome für diejenigen ermöglicht, die keine Benzodiazepine verwenden können. Ein wirksamer Aktivator der MT1-Rezeptoren wie Tasimelteon könnte eine ideale RBD-Behandlung sein. Um diese wichtige klinische Frage besser beurteilen zu können, schlage ich vor, die Wirksamkeit von Tasimelteon als potenzielle Behandlung für RBD zu bewerten.