Effekterne af Tasimelteon hos deltagere med REM-adfærdsforstyrrelse (RBD) (RBD)

REM adfærdsforstyrrelse (RBD) er karakteriseret ved unormal adfærd, der opstår fra REM-søvn og kan føre til skader og forstyrret søvn 1. De fleste patienter har hyppige hændelser - typisk mere end én gang om ugen. Abnormiteter kan ses næsten hver nat og består af intermitterende tab af den normale atoni af REM-søvn. Dette fænomen bruges som diagnostisk kriterium selv i fravær af en åbenlys klinisk hændelse i løbet af natten.

RBD har alvorlige konsekvenser for patientens helbred. Udover risiko for nogle gange alvorlige skader, en direkte konsekvens af en voldsom natlig bevægelse, fører det ofte til søvnforstyrrelser. Desuden ses det almindeligvis i forbindelse med Parkinsons sygdom, og mange eksperter på området betragter det som et prodrom af neurodegenerative tilstande2-4. Andre komorbiditeter kan omfatte en højere risiko for hjerneblødning samt slagtilfælde5. Flere faktorer kan bidrage til risikoen for RBD6. Bortset fra neurodegenerative tilstande ses RBD i forbindelse med forstyrrelser i REM-søvnreguleringen: narkolepsi7, posttraumatisk stresslidelse eller med brug af selektive serotoningenoptagshæmmere (SSRI'er)3,8.

Hos raske personer er REM-søvn tæt knyttet til døgnfasen, med et toppunkt lidt efter nadir for kernekropstemperaturen9, og dermed også omkring det tidspunkt, hvor melatoninsekretionen er maksimal. Undersøgelser, der anvender en tvungen desynkroniseringsprotokol, tyder på, at døgnsystemet har en primær effekt af REM-søvnregulering med en modificerende effekt fra de homeostatiske faktorer10,11. Forskellige andre faktorer påvirker REM-søvn, herunder komplekse interaktioner med det serotonerge system, primært fra raphe-kernerne i medulla, som hæmmer de REM-genererende pontine tegmentum-kerner. Klinisk har patienter behandlet med antidepressiva, især med serotononerge egenskaber (især SSRI'er), en tendens til at undertrykke REM-søvn og kan også føre til REM uden atonia12 og/eller udløse RBD-hændelser13.

Melatonin MT1- og MT2-receptorerne påvirker sandsynligvis begge NREM/REM-forholdet med aktivering af MT2, der fører til tidligere og mere rigelig NREM-søvn, mens MT1-receptorer favoriserer REM-søvn14. Desuden er RBD almindelig hos patienter med Parkinsons sygdom, og der er fundet et reduceret antal melatoninreceptorer i de områder, der er involveret i neurodegenerationen: en nylig undersøgelse fandt et reduceret antal MT1-receptorekspression i striatum og amygdala, og en reduceret MT2 receptorekspression i substantia nigra og amygdala15. Ud over cirkadisk faseskift er aktivering af melatonin MT1- og MT2-receptorer blevet impliceret som en potentiel beskyttelsesmekanisme mod flere andre progressive neurodegenerative lidelser16, mens MT2-receptorer er blevet impliceret i neurogenese17. Således kan REM-undertrykkelse og/eller forstyrrelse, som et resultat af den neurodegenerative proces, der også involverer nedsat MT1- og MT2-receptorfunktion, være en nøglemekanisme for RBD-patofysiologi og potentielt terapeutisk mål.

Behandlingsmuligheder for RBD er begrænsede. Det mest almindeligt anvendte middel er clonazepam18, som skal bruges med forsigtighed hos patienter med demenssymptomer og har mange potentielt alvorlige bivirkninger. På grund af den stærke sammenhæng med neurodegenerative tilstande, vil RBD-patienter sandsynligvis have kontraindikationer for benzodiazepinbehandling. Dette skaber et behov for anden medicin, som sikkert kan anvendes til patienter, der er ældre og/eller har neurodegenerative komorbide tilstande. Hvis mekanismen for RBD inkluderer REM-søvnforstyrrelser, kan forbedret REM-søvnregulering føre til en bedre behandling? Melatonin er det mest almindelige terapeutiske alternativ til clonazepam til RBD. Indledende undersøgelser kan være delvist foranlediget af dets høje kliniske bekvemmelighed: en meget gunstig bivirkningsprofil og tilgængelighed i USA. Det blev første gang rapporteret som effektivt i en case-rapport i 1997 af en 64-årig mand, der oplevede forbedring af sine RBD-symptomer efter behandling med 3 mg melatonin, uden nogen ændring i hans REM-andel på polysomnografi19. Yderligere undersøgelser har inkluderet åbne sagsserier 20-22. I en nylig undersøgelse viste melatonin sig at være lige så effektiv som clonazepam til RBD-behandling23. Imidlertid har undersøgelser været små, åbne, nogle gange retrospektive, og generelt er timingen af ​​melatonin ikke konsekvent rapporteret.

Brug af melatonin har en række kliniske udfordringer, da medicinen er i håndkøb, ikke reguleret, og dosis og biotilgængelighed kan variere meget. Kan melatoninagonister, som har en højere affinitet til melatoninreceptorer, også bruges til behandling? Faktisk er ramelteon blevet rapporteret vellykket i nogle tilfælde. I 2013 brugte Nomura et al24 ramelteon, 8 mg til to patienter, som havde polysomnografisk bekræftet RBD i forbindelse med parkinsonsyndrom. En af dem havde multisystematrofi og kunne ikke tolerere clonazepam på grund af labiliteten af ​​hendes blodtryk, og den anden havde vedvarende symptomer på trods af clonazepambehandling. Begge individer havde forbedring af deres RBD-symptomer, inklusive RBD-sværhedsskalaen (RBDSS). Senere behandlede Esaki et al25 12 på hinanden følgende patienter med idiopatisk RBD i et åbent studie ved at bruge 8 mg ramelteon givet 30 minutter før sengetid og rapporterede en tendens til forbedring. Endnu en undersøgelse undersøgte effekten af ​​ramelteon på motoriske og ikke-motoriske symptomer hos patienter med Parkinsons sygdom, med eller uden RBD, og ​​rapporterede forbedringer i en række foranstaltninger efter behandling, herunder en statistisk signifikant forbedring af RBD.

Nye data er dukket op i de sidste to år vedrørende de kronoterapeutiske aspekter af RBD, hvilket tyder på, at et potentiale ikke kun for forbedret symptomkontrol, men også langsigtet fordel i form af faldende neurodegeneration ( https://medrxiv.org/cgi/content /short/2020.11.05.20224592v1).

På grund af en stor first pass-effekt er den gennemsnitlige systemiske tilgængelighed af ramelteon efter en oral dosis imidlertid mindre end 2 %, og der er en stor grad af inter-individuel variation i plasmakoncentrationen efter eksponering. En anden melatoninagonist kunne således være meget nyttig for patienter med REM-adfærdsforstyrrelse, hvilket potentielt giver en mere effektiv behandlingsmulighed for denne sygdom og muliggør sikrere kontrol af symptomerne for dem, der ikke kan bruge benzodiazepiner. En potent aktivator af MT1-receptorerne, såsom tasimelteon, kunne være en ideel RBD-behandling. For bedre at evaluere dette vigtige kliniske spørgsmål, foreslår jeg at evaluere effektiviteten af ​​tasimelteon som en potentiel behandling for RBD.