Los efectos de tasimelteon en participantes con trastorno de conducta REM (RBD) (RBD)

El trastorno del comportamiento REM (RBD) se caracteriza por comportamientos anormales que surgen del sueño REM y pueden provocar lesiones y trastornos del sueño 1. La mayoría de los pacientes tienen eventos frecuentes, generalmente más de una vez por semana. Las anomalías se pueden observar casi todas las noches y consisten en la pérdida intermitente de la atonía normal del sueño REM. Este fenómeno se utiliza como criterio diagnóstico incluso en ausencia de un evento clínico manifiesto durante la noche.

RBD tiene graves consecuencias para la salud del paciente. Además del riesgo de lesiones a veces graves, consecuencia directa de un movimiento nocturno violento, a menudo conduce a la interrupción del sueño. Además, se ve comúnmente en asociación con la enfermedad de Parkinson y muchos expertos en el campo lo consideran un pródromo de condiciones neurodegenerativas2-4. Otras comorbilidades pueden incluir un mayor riesgo de hemorragia cerebral y accidente cerebrovascular5. Múltiples factores pueden contribuir al riesgo de RBD6. Además de las enfermedades neurodegenerativas, el RBD se asocia con trastornos de la regulación del sueño REM: narcolepsia7, trastorno de estrés postraumático o con el uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)3,8.

En individuos sanos, el sueño REM está estrechamente relacionado con la fase circadiana, con un pico un poco después del punto más bajo de la temperatura corporal central9 y, por lo tanto, también alrededor del momento en que la secreción de melatonina es máxima. Los estudios que utilizan un protocolo de desincronización forzada sugieren que el sistema circadiano tiene un efecto primario de regulación del sueño REM con un efecto modificador de los factores homeostáticos10,11. Varios otros factores afectan el sueño REM, incluidas interacciones complejas con el sistema serotoninérgico, principalmente de los núcleos del rafe en la médula, que inhiben los núcleos del tegmento pontino que generan el REM. Clínicamente, los pacientes tratados con antidepresivos, particularmente con propiedades serotoninérgicas (particularmente ISRS), tienden a suprimir el sueño REM y también pueden conducir a REM sin atonía12 y/o desencadenar eventos RBD13.

Es probable que los receptores de melatonina MT1 y MT2 afecten la relación NREM/REM con la activación de MT2 que conduce a un sueño NREM más temprano y más abundante, mientras que los receptores MT1 favorecen el sueño REM14. Además, RBD es común en pacientes con enfermedad de Parkinson y se ha encontrado una cantidad reducida de receptores de melatonina en las áreas involucradas en la neurodegeneración: un estudio reciente encontró una cantidad reducida de expresión del receptor MT1 en el cuerpo estriado y la amígdala, y una reducción de MT2. expresión del receptor en la sustancia negra y la amígdala15. Además del cambio de fase circadiano, la activación de los receptores MT1 y MT2 de melatonina se ha implicado como un mecanismo de protección potencial contra muchos otros trastornos neurodegenerativos progresivos16, mientras que los receptores MT2 se han implicado en la neurogénesis17. Por lo tanto, la supresión y/o interrupción de REM, como resultado del proceso neurodegenerativo, que también implica una función alterada de los receptores MT1 y MT2, puede ser un mecanismo clave para la fisiopatología de RBD y un posible objetivo terapéutico.

Las opciones de tratamiento para RBD son limitadas. El agente más utilizado es el clonazepam18, que debe utilizarse con precaución en pacientes con síntomas de demencia y tiene muchos efectos secundarios potencialmente graves. Debido a la fuerte asociación con las enfermedades neurodegenerativas, es probable que los pacientes con RBD tengan contraindicaciones para el tratamiento con benzodiazepinas. Esto crea la necesidad de otros medicamentos que se puedan usar de forma segura en pacientes de edad avanzada y/o con enfermedades comórbidas neurodegenerativas. Si el mecanismo para RBD incluye la interrupción del sueño REM, ¿puede una mejor regulación del sueño REM conducir a un mejor tratamiento? La melatonina es la alternativa terapéutica más común al clonazepam para RBD. Los estudios iniciales pueden haber sido motivados parcialmente por su alta conveniencia clínica: un perfil de efectos secundarios muy favorable y disponibilidad en los EE. UU. Se informó por primera vez como eficaz en un informe de caso en 1997, de un hombre de 64 años que experimentó una mejoría de sus síntomas de RBD después del tratamiento con 3 mg de melatonina, sin ningún cambio en su proporción REM en la polisomnografía19. Otros estudios han incluido series de casos de etiqueta abierta20-22. En un estudio reciente, se encontró que la melatonina era tan efectiva como el clonazepam para el tratamiento de RBD23. Sin embargo, los estudios han sido pequeños, de etiqueta abierta, a veces retrospectivos y, en general, el momento de la melatonina no se informa de manera consistente.

El uso de melatonina tiene una serie de desafíos clínicos, ya que el medicamento es de venta libre, no está regulado, y la dosis y la biodisponibilidad pueden variar ampliamente. ¿Se pueden usar también para el tratamiento los agonistas de la melatonina, que tienen una mayor afinidad por los receptores de la melatonina? De hecho, se ha informado que ramelteon ha tenido éxito en algunos casos. En 2013, Nomura et al24 utilizaron ramelteon, 8 mg en dos pacientes que tenían RBD confirmado polisomnográficamente en asociación con síndromes parkinsonianos. Uno de ellos tenía atrofia multisistémica y no podía tolerar el clonazepam debido a la inestabilidad de su presión arterial, y el otro tenía síntomas persistentes a pesar del tratamiento con clonazepam. Ambos individuos mejoraron sus síntomas de RBD, incluida la escala de gravedad de RBD (RBDSS). Más tarde, Esaki et al25 trataron a 12 pacientes consecutivos con RBD idiopática en un ensayo abierto, usando 8 mg de ramelteón administrados 30 minutos antes de acostarse e informaron una tendencia hacia la mejoría. Otro estudio más examinó el efecto de ramelteon sobre los síntomas motores y no motores en pacientes con la enfermedad de Parkinson, con o sin RBD, e informó una mejora en una variedad de medidas después del tratamiento, incluida una mejora estadísticamente significativa de RBD.

Han surgido nuevos datos en los últimos dos años con respecto a los aspectos cronoterapéuticos de RBD, lo que sugiere un potencial no solo para mejorar el control de los síntomas, sino también un beneficio a largo plazo en términos de disminución de la neurodegeneración ( https://medrxiv.org/cgi/content /corto/2020.11.05.20224592v1).

Sin embargo, debido a un gran efecto de primer paso, la disponibilidad sistémica media de ramelteon después de una dosis oral es inferior al 2 %, y existe un alto grado de variabilidad entre sujetos en la concentración plasmática después de la exposición. Por lo tanto, otro agonista de la melatonina podría ser muy útil para los pacientes con trastorno del comportamiento REM, proporcionando potencialmente una opción de tratamiento más eficaz para esta enfermedad y permitiendo un control más seguro de los síntomas para aquellos que no pueden usar benzodiazepinas. Un potente activador de los receptores MT1, como el tasimelteón, podría ser un tratamiento ideal para RBD. Para evaluar mejor esta importante cuestión clínica, propongo evaluar la eficacia del tasimelteón como tratamiento potencial para el RBD.