中国人の切除不能胆道がん（BTC）患者に対する1L治療として、デュルバルマブとゲムシタビンベースの化学療法を併用する第3b相非盲検多施設共同研究 (TopDouble)

包含基準:

1. 参加者はスクリーニング時点で 18 歳以上である必要があります。
2. 組織学的に確認された切除不能な進行性または転移性BTC（胆管癌（肝臓内または肝臓外）、胆嚢癌を含む）。
3. 未治療の疾患を有する参加者は、初回診断時に切除不能または転移性 BTC が認められた場合に適格となります。
4. 6か月を超える再発疾患の場合、以前の治癒目的の治療（手術、および補助療法で行われる場合は化学療法および/または放射線療法）が許可されます。 これには、化学療法、化学塞栓術、または放射線療法を受けた、手術後に残存疾患がある参加者が含まれます。
5. WHO/ECOG PS は 0 ～ 2。
6. ベースラインでRECIST 1.1 TLとして適格な病変が少なくとも1つある。
7. HBV 感染症（地域の検査基準に従って、HBs 抗原および/または検出可能な HBV DNA を伴う抗 HBcAb 陽性を特徴とする）を患っている参加者は、適切なウイルス抑制を確保するために（地域の検査基準に従って）施設の慣行に従って抗ウイルス療法で治療しなければなりません。 ) 登録前に。 参加者は、研究期間中、および研究介入の最後の投与後6か月間、抗ウイルス療法を受け続けなければなりません。 HBV DNA が検出されず（地域の検査基準に従って）抗 HBc 抗体検査で陽性となった参加者は、登録前に抗ウイルス療法を行う必要はありません。 これらの参加者は、HBV DNA レベルを監視するためのサイクルごとに検査を受け、HBV DNA が検出された場合は抗ウイルス療法を開始します（地域の検査基準に従って）。 HBV DNA が検出された参加者は、抗ウイルス療法を開始し、研究期間中および研究介入の最後の投与後 6 か月間継続しなければなりません。

8. 以下に定義する、臓器および骨髄の適切な機能。

   • ヘモグロビン ≥ 9 g/dL
   • 絶対好中球数 ≥ 1.5 × 109/L
   • 血小板数 ≥ 100 × 109/L
   • 血清ビリルビン ≤ 2.0 × ULN;これは、ギルバート症候群が確認された参加者には適用されません。 臨床的に重大な胆管閉塞がある場合は、登録前に解決する必要があります。
   • ALT および AST ≤ 2.5 × ULN。 肝転移のある参加者の場合、ALT および AST ≤ 5 × ULN。
   • Cockcroft-Gault (実際の体重を使用) または 24 時間の尿中クレアチニン クリアランスによって決定される計算クレアチニン クリアランス > 50 mL/分。 単剤療法としてカルボプラチン、オキサリプラチン、またはゲムシタビンを含む化学療法レジメンの場合、計算されたクレアチニン クリアランスの推奨閾値は、コッククロフト ゴート法 (実際の体重を使用) または 24 時間の尿中クレアチニン クリアランスによって決定される > 40 mL/分です。
9. 少なくとも12週間の余命がなければなりません。
10. 体重 > 30 kg。
11. 男性か女性。
12. 妊娠の可能性のある女性の妊娠検査薬（血清）が陰性。

13. 女性参加者は、閉経後 1 年（別の医学的原因がなく 12 か月間無月経である）、外科的に不妊であるか、または非常に効果的な避妊方法を 1 つ使用している必要があります（非常に効果的な避妊方法とは、失敗率を達成できるものと定義されます）。一貫して正しく使用した場合、年間 1% 未満です)。 妊娠の可能性のある女性は、非常に効果的な避妊方法を 1 つ使用することに同意する必要があります (非常に効果的な避妊方法の完全なリストについては、付録 H を参照してください)。 スクリーニング時から治験の全期間および休薬期間（デュルバルマブによる治験介入の最後の投与後90日、またはデュルバルマブの最後の投与から180日）を通じて、選択した避妊方法が安定していなければならない。およびゲムシタビンベースの治療）。

    - 妊娠の可能性のある女性の不妊手術を受けていない男性パートナーは、この期間中、男性用コンドームと殺精子剤（殺精子剤が承認されていない国ではコンドームのみ）を使用しなければなりません。 この時点以降の避妊の中止については、責任ある医師と相談する必要があります。 定期的な禁欲、リズムや離脱方法は避妊方法として認められません。

14. 妊娠の可能性のある女性パートナーと性的関係を持とうとする男性参加者は、スクリーニング時から研究の全期間および薬剤休薬期間（90パートナーの妊娠を防ぐため、デュルバルマブによる研究介入の最後の投与から数日後、またはデュルバルマブとゲムシタビンベースの治療の最後の投与から180日後）。 男性参加者は、この同じ期間に精子を提供したり、精子を保存したりしてはなりません。

    - 男性参加者の（妊娠の可能性のある）女性パートナーも、この期間を通じて非常に効果的な避妊方法を使用しなければなりません。

15. 参加者は、付録 A、セクション A3 に記載されている署名付きインフォームドコンセントを与えることができます。これには、ICF およびこのプロトコルに記載されている要件と制限への準拠が含まれます。
16. 研究関連の手順の前に、参加者から書面によるインフォームドコンセントが得られています。

除外基準:

1. 膨大部癌。
2. 研究者の判断によると、疾患の証拠（制御されていない高血圧、活動性出血性疾患、活動性感染症、活動性ILD/肺炎、下痢を伴う重度の慢性胃腸疾患、精神疾患/社会的状況などの重度または制御されていない全身性疾患など）、研究者の意見では、参加者が研究に参加することが望ましくない、またはプロトコールの遵守を危険にさらす可能性がある、同種異系臓器移植の病歴。

3. 炎症性腸疾患[例、大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症]、バセドウ病を含む活動性または以前に記録された自己免疫疾患または炎症性疾患、関節リウマチ、下垂体炎、ぶどう膜炎など）。 以下はこの基準の例外です。

   • 白斑または脱毛症のある参加者。
   • ホルモン補充により安定した甲状腺機能低下症（例、橋本症候群後）の参加者。
   • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患。
   • 過去 5 年間に活動性疾患のない参加者も含めることができますが、これは治験医師との相談が必要です。
   • 食事のみでコントロールされているセリアック病の参加者。
   • グレード 2 以上のリンパ球減少症の参加者は、治験医師と相談した後、ケースバイケースで評価されます。
4. -治験介入の初回投与の5年以上前に治療目的で治療され、既知の活動性疾患がなく、再発リスクが低い悪性腫瘍を除く、別の原発性悪性腫瘍の病歴、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌または、治癒の可能性がある治療を受けた悪性黒子、または疾患の証拠がなく適切に治療された上皮内癌。
5. 軟膜癌腫症の病歴。
6. 活動性原発性免疫不全症の病歴。
7. HIV (HIV 1/2 抗体陽性) または活動性結核感染症 (病歴、身体検査、X 線所見を含む臨床評価、または地域の慣行に沿った結核検査) の検査結果が陽性であることが知られている。
8. 参加者はHBV（地域の検査基準に従って、検出可能なHBV DNAを含むHBs抗原および/または抗HBcAbの存在）およびHCV（抗HCV抗体の存在）に同時感染しているか、HBVとHDV（抗HDVの存在）に同時感染している。抗体）。

9. 以前の抗がん剤治療によって引き起こされる持続毒性（CTCAEグレード>2）。脱毛症と白斑は毒性から除外されます。

   • グレード 2 以上の神経障害のある参加者は、治験医師と相談した後、ケースバイケースで評価されます。
   • デュルバルマブによる治療によって悪化すると合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する参加者は、治験医師と相談した後にのみ参加することができる。
10. 過去または現在の脳転移または脊髄圧迫の病歴（無症候性および適切に治療された疾患を含む）。 スクリーニング時に脳転移が疑われる参加者は、研究参加前にMRI（推奨）またはCTスキャンを受け、できれば脳のIV造影検査を受ける必要があります。
11. -研究介入のいずれかまたは研究介入の賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症。
12. -研究で許可されているもの以外の同時化学療法、癌治療のためのIP、生物学的療法、またはホルモン療法。 非癌関連症状に対するホルモン療法（ホルモン補充療法など）の併用は許容されます。
13. - 研究介入の最初の投与から2週間以内の限定された照射野による緩和放射線療法、または研究介入の最初の投与前の4週間以内の広い照射野の放射線療法または骨髄の30％以上に影響を与える放射線療法。 放射線塞栓術などの局所領域治療は、2 週間以上前に行われていれば許可されます。
14. -治験介入の最初の投与前の30日以内に弱毒生ワクチンを受領している(付録Jを参照)。 登録された参加者は、研究介入を受けている間、および最後のIP投与後30日以内は生ワクチンを受けるべきではありません。
15. -IPの初回投与前28日以内に大規模な外科的処置（研究者が定義）。 緩和目的の孤立病変の小手術は、IP の初回投与の 14 日以上前に行われる場合には許容されます。
16. 治療用抗がんワクチンを除く、他の抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1、および抗PD-L2抗体を含むがこれらに限定されない免疫介在療法への以前の曝露。

17. -デュルバルマブの初回投与前の14日以内に免疫抑制剤を現在または以前に使用している。 以下はこの基準の例外です。

    • 鼻腔内、吸入、または局所ステロイドまたは局所ステロイド注射（例、関節内注射）。
    • 10 mg/日のプレドニゾンまたはその同等物を超えない生理学的用量での全身性コルチコステロイド。
    • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例、CTスキャンの前投薬）。
18. -治験介入の最初の投与前の28日以内、またはそれぞれの治験介入の5半減期のいずれか長い方以内に、抗がん療法（化学療法、標的療法、生物学的療法、またはmAb）の最後の投与を受けている。
19. 過去 3 か月以内に実施された研究介入を伴う別の臨床研究への参加。
20. 観察的（非介入）臨床研究である場合、または介入研究の追跡期間中を除く、別の臨床研究への同時登録。
21. -研究介入群の割り当てに関係なく、以前のデュルバルマブ臨床研究における以前のランダム化または研究介入。
22. 研究の計画および/または実施への関与 (アストラゼネカのスタッフおよび/または研究施設のスタッフの両方に適用されます)。
23. 妊娠中または授乳中の女性参加者、またはスクリーニングからデュルバルマブによる治験介入の最終投与後90日後、またはデュルバルマブとゲムシタビンの最終投与後180日後まで効果的な避妊を使用する意思のない生殖能力のある男性または女性参加者。に基づいた治療法。
24. 参加者が研究手順、制限、要件に従う可能性が低い場合、参加者は研究に参加すべきではないという研究者の判断。