Een fase 3b, open-label, multicenter onderzoek naar Durvalumab in combinatie met op gemcitabine gebaseerde chemotherapie als 1L-behandeling voor Chinese patiënten met inoperabele galwegkanker (BTC) (TopDouble)

Inclusiecriteria:

1. Deelnemer moet ≥ 18 jaar zijn op het moment van screening.
2. Histologisch bevestigde, inoperabele gevorderde of gemetastaseerde BTC inclusief cholangiocarcinoom (intrahepatisch of extrahepatisch), galblaascarcinoom.
3. Deelnemers met een eerder onbehandelde ziekte komen in aanmerking als ze bij de eerste diagnose inoperabele of gemetastaseerde BTC krijgen.
4. Voorafgaande in opzet curatieve behandeling (chirurgie en, indien gegeven in adjuvante setting, chemotherapie en/of bestraling) is toegestaan, bij terugkerende ziekte >6 maanden. Dit omvat deelnemers met resterende ziekte na een operatie, die chemotherapie, chemo-embolisatie of radiotherapie kregen.
5. Een WHO/ECOG PS van 0 tot 2.
6. Ten minste één laesie die kwalificeert als een RECIST 1.1 TL bij baseline.
7. Deelnemers met een HBV-infectie (gekenmerkt door positief HBsAg en/of anti-HBcAb met detecteerbaar HBV-DNA, volgens lokale laboratoriumstandaarden) moeten worden behandeld met antivirale therapie, volgens de praktijk van de instelling, om te zorgen voor adequate virale onderdrukking (volgens lokale laboratoriumstandaarden ) voorafgaand aan de inschrijving. Deelnemers moeten antivirale therapie blijven gebruiken gedurende de duur van het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksinterventie. Deelnemers die positief testen op anti-HBc met niet-detecteerbaar HBV-DNA (volgens lokale laboratoriumnormen) hebben geen antivirale therapie nodig voorafgaand aan inschrijving. Deze deelnemers zullen bij elke cyclus worden getest om de HBV-DNA-spiegels te controleren en antivirale therapie te starten als HBV-DNA wordt gedetecteerd (volgens lokale laboratoriumnormen). HBV DNA-detecteerbare deelnemers moeten antivirale therapie starten en blijven gebruiken gedurende de duur van het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksinterventie.

8. Adequate orgaan- en beenmergfunctie, zoals hieronder gedefinieerd.

   • Hemoglobine ≥ 9 g/dl
   • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 × 109/l
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 109/L
   • Serumbilirubine ≤ 2,0 × ULN; dit is niet van toepassing op deelnemers met bevestigd syndroom van Gilbert. Elke klinisch significante galwegobstructie moet vóór inschrijving worden verholpen.
   • ALAT en ASAT ≤ 2,5 × ULN. Voor deelnemers met levermetastasen, ALAT en ASAT ≤ 5 × ULN.
   • Berekende creatinineklaring > 50 ml/minuut zoals bepaald door Cockcroft-Gault (op basis van het werkelijke lichaamsgewicht) of creatinineklaring in de urine van 24 uur. Voor chemotherapieregimes inclusief carboplatine, oxaliplatine of gemcitabine als monotherapie, is de aanbevolen drempel voor berekende creatinineklaring > 40 ml/minuut zoals bepaald door Cockcroft-Gault (op basis van het werkelijke lichaamsgewicht) of 24-uurs urinecreatinineklaring.
9. Moet een levensverwachting hebben van minimaal 12 weken.
10. Lichaamsgewicht > 30 kg.
11. Man of vrouw.
12. Negatieve zwangerschapstest (serum) voor vrouwen die zwanger kunnen worden.

13. Vrouwelijke deelnemers moeten een jaar na de menopauze zijn (12 maanden amenorroe zonder een alternatieve medische oorzaak), chirurgisch steriel zijn of een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken (een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een methode die een mislukkingspercentage kan bereiken van minder dan 1% per jaar bij consequent en correct gebruik). Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om één zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (zie bijlage H voor een volledige lijst van zeer effectieve anticonceptiemethoden). Ze hadden stabiel moeten zijn op hun gekozen anticonceptiemethode vanaf het moment van screening gedurende de totale duur van het onderzoek en de uitwasperiode (90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksinterventie met durvalumab of 180 dagen na de laatste dosis durvalumab en op gemcitabine gebaseerde therapie).

    - Niet-gesteriliseerde mannelijke partners van een vrouw die zwanger kan worden, moeten gedurende deze periode een mannencondoom plus zaaddodend middel gebruiken (alleen condoom in landen waar zaaddodende middelen niet zijn goedgekeurd). Stopzetting van anticonceptie na dit punt moet worden besproken met een verantwoordelijke arts. Periodieke onthouding, evenals het ritme en de ontwenningsmethoden zijn geen acceptabele methoden voor anticonceptie.

14. Mannelijke deelnemers die van plan zijn seksueel actief te zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten chirurgisch steriel zijn of een acceptabele anticonceptiemethode gebruiken (zie bijlage H) vanaf het moment van screening gedurende de totale duur van het onderzoek en de uitwasperiode van het geneesmiddel (90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksinterventie met durvalumab of 180 dagen na de laatste dosis van durvalumab en op gemcitabine gebaseerde therapie) om zwangerschap bij een partner te voorkomen. Mannelijke deelnemers mogen in dezelfde periode geen sperma doneren of bewaren.

    - Ook vrouwelijke (vruchtbare) partners van mannelijke deelnemers moeten gedurende deze periode een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken.

15. De deelnemer is in staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven zoals beschreven in Bijlage A, Sectie A3, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in de ICF en in dit protocol.
16. Schriftelijke geïnformeerde toestemming van de deelnemer is verkregen voorafgaand aan studiegerelateerde procedures.

Uitsluitingscriteria:

1. Ampullair carcinoom.
2. Naar het oordeel van de onderzoeker, elk bewijs van ziekten (zoals ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie, actieve bloedingsziekten, actieve infectie, actieve ILD/pneumonitis, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, psychiatrische ziekte/sociale situaties), voorgeschiedenis van allogene orgaantransplantatie, die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maakt voor de deelnemer om aan het onderzoek deel te nemen of die de naleving van het protocol in gevaar brengt.

3. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen, waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. Colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulosis], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis], de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

   • Deelnemers met vitiligo of alopecia.
   • Deelnemers met hypothyreoïdie (bijvoorbeeld na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging.
   • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is.
   • Deelnemers zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts.
   • Deelnemers met coeliakie onder controle door alleen een dieet.
   • Deelnemers met ≥ Graad 2 lymfopenie zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts
4. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit, behalve maligniteiten die met curatieve intentie zijn behandeld en zonder bekende actieve ziekte ≥ 5 jaar vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie en met een laag potentieel risico op recidief, basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of lentigo maligna die potentieel curatieve therapie heeft ondergaan, of adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte.
5. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose.
6. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie.
7. Bekend als positief getest op HIV (positieve HIV 1/2 antilichamen) of actieve tuberculose-infectie (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen kan omvatten, of testen op tuberculose in overeenstemming met de lokale praktijk).
8. Deelnemers die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met HBV (aanwezigheid van HBsAg en/of anti-HBcAb met detecteerbaar HBV-DNA, volgens lokale laboratoriumstandaarden) en HCV (aanwezigheid van anti-HCV-antilichamen), of gecoïnfecteerd met HBV en HDV (aanwezigheid van anti-HDV antistoffen).

9. Aanhoudende toxiciteiten (CTCAE-graad > 2) veroorzaakt door eerdere antikankertherapie; alopecia en vitiligo zijn uitgesloten toxiciteiten.

   • Deelnemers met graad ≥ 2 neuropathie zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.
   • Deelnemers met onomkeerbare toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.
10. Geschiedenis van eerdere of huidige hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg (inclusief asymptomatische en adequaat behandelde ziekte). Deelnemers met verdenking op hersenmetastasen bij screening dienen een MRI (bij voorkeur) of CT-scan te ondergaan, elk bij voorkeur met IV-contrast van de hersenen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
11. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksinterventies of een van de hulpstoffen van de studieinterventie.
12. Elke gelijktijdige chemotherapie, anders dan die is toegestaan ​​in de studie, IP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.
13. Palliatieve radiotherapie met een beperkt bestralingsveld binnen 2 weken na de eerste dosis van de onderzoeksinterventie, of radiotherapie met een breed bestralingsveld of radiotherapie die meer dan 30% van het beenmerg aantast binnen 4 weken voor de eerste dosis van de onderzoeksinterventie. Voorafgaande locoregionale therapie, zoals radio-embolisatie, is toegestaan ​​zolang deze meer dan 2 weken van tevoren is gedaan.
14. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie (zie bijlage J). Ingeschreven deelnemers mogen geen levend vaccin krijgen tijdens de studieinterventie en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.
15. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Kleine chirurgische ingrepen aan geïsoleerde laesies voor palliatieve doeleinden zijn acceptabel indien uitgevoerd meer dan 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP.
16. Eerdere blootstelling aan immuungemedieerde therapie, waaronder, maar niet beperkt tot, andere anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD-L1- en anti-PD-L2-antilichamen, met uitzondering van therapeutische antikankervaccins.

17. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Intranasale, geïnhaleerde of lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. Intra-articulaire injectie).
    • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of het equivalent daarvan per dag.
    • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).
18. Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, gerichte therapie, biologische therapie of mAb's) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studie-interventie of 5 halfwaardetijden van de respectieve studie-interventie, afhankelijk van welke langer is.
19. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksinterventie toegediend in de afgelopen 3 maanden.
20. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is, of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie.
21. Eerdere randomisatie of onderzoeksinterventie in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab, ongeacht de toewijzing van de onderzoeksinterventiearm.
22. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel AstraZeneca-personeel als/of personeel op de onderzoekslocatie).
23. Vrouwelijke deelnemers die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke deelnemers die vruchtbaar zijn en niet bereid zijn om effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis studie-interventie met durvalumab of 180 dagen na de laatste dosis durvalumab en gemcitabine- gebaseerde therapie.
24. Oordeel van de onderzoeker dat de deelnemer niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de deelnemer voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.