En fas 3b, öppen, multicenterstudie på Durvalumab i kombination med gemcitabinbaserad kemoterapi som 1L-behandling för kinesiska patienter med inoperabel gallvägscancer (BTC) (TopDouble)

Inklusionskriterier:

1. Deltagaren måste vara ≥ 18 år vid tidpunkten för screening.
2. Histologiskt bekräftad, ooperbar avancerad eller metastaserad BTC inklusive kolangiokarcinom (intrahepatisk eller extrahepatisk), gallblåsakarcinom.
3. Deltagare med tidigare obehandlad sjukdom är berättigade om de får inoperabel eller metastaserande BTC vid initial diagnos.
4. Tidigare kurativ avsiktsbehandling (kirurgi och, om den ges i adjuvant miljö, kemoterapi och/eller strålning) är tillåten, med återkommande sjukdom >6 månader. Detta inkluderar deltagare med kvarvarande sjukdom efter operation, som fick kemoterapi, kemoembolisering eller strålbehandling.
5. En WHO/ECOG PS på 0 till 2.
6. Minst en lesion som kvalificerar sig som en RECIST 1,1 TL vid baslinjen.
7. Deltagare med HBV-infektion (som kännetecknas av positivt HBsAg och/eller anti-HBcAb med detekterbart HBV-DNA, enligt lokala laboratoriestandarder) måste behandlas med antiviral terapi, enligt institutionell praxis, för att säkerställa adekvat virusundertryckning (enligt lokala laboratoriestandarder) ) före registreringen. Deltagarna måste fortsätta med antiviral terapi under studiens varaktighet och i 6 månader efter den sista dosen av studieinterventionen. Deltagare som testar positivt för anti-HBc med odetekterbart HBV-DNA (enligt lokala laboratoriestandarder) behöver inte antiviral terapi före registreringen. Dessa deltagare kommer att testas vid varje cykel för att övervaka HBV-DNA-nivåer och initiera antiviral terapi om HBV-DNA detekteras (enligt lokala laboratoriestandarder). HBV-DNA-detekterbara deltagare måste initiera och förbli på antiviral behandling under studiens varaktighet och i 6 månader efter den sista dosen av studieintervention.

8. Tillräcklig organ- och märgfunktion, enligt definitionen nedan.

   • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
   • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 × 109/L
   • Trombocytantal ≥ 100 × 109/L
   • Serumbilirubin ≤ 2,0 × ULN; detta kommer inte att gälla deltagare med bekräftat Gilberts syndrom. Alla kliniskt signifikanta gallvägsobstruktioner bör åtgärdas före inskrivningen.
   • ALT och AST ≤ 2,5 × ULN. För deltagare med levermetastaser, ALAT och ASAT ≤ 5 × ULN.
   • Beräknat kreatininclearance > 50 ml/minut bestämt av Cockcroft-Gault (med faktisk kroppsvikt) eller 24-timmars urinkreatininclearance. För kemoterapiregimer inklusive karboplatin, oxaliplatin eller gemcitabin som monoterapi är det rekommenderade tröskelvärdet för beräknat kreatininclearance > 40 ml/minut, bestämt av Cockcroft-Gault (med faktisk kroppsvikt) eller 24-timmars urinkreatininclearance.
9. Måste ha en förväntad livslängd på minst 12 veckor.
10. Kroppsvikt > 30 kg.
11. Man eller kvinna.
12. Negativt graviditetstest (serum) för kvinnor i fertil ålder.

13. Kvinnliga deltagare måste vara ett år efter klimakteriet (amenorro i 12 månader utan annan medicinsk orsak), kirurgiskt sterila eller använda en mycket effektiv form av preventivmedel (en mycket effektiv preventivmetod definieras som en som kan uppnå en misslyckandefrekvens mindre än 1 % per år när den används konsekvent och korrekt). Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod (se bilaga H för en fullständig lista över mycket effektiva preventivmetoder). De borde ha varit stabila på sin valda preventivmetod från tidpunkten för screening under hela studiens varaktighet och läkemedelsuttvättningsperioden (90 dagar efter den sista dosen av studieintervention med durvalumab eller 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab och gemcitabinbaserad terapi).

    - Icke-steriliserade manliga partners till en kvinna i fertil ålder måste använda en manlig kondom plus spermiedödande medel (enbart kondom i länder där spermiedödande medel inte är godkända) under denna period. Upphörande av preventivmedel efter denna punkt bör diskuteras med en ansvarig läkare. Periodisk abstinens, såväl som rytmen och abstinensmetoderna är inte acceptabla metoder för preventivmedel.

14. Manliga deltagare som har för avsikt att vara sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste vara kirurgiskt sterila eller använda en acceptabel preventivmetod (se bilaga H) från tidpunkten för screening under hela studiens varaktighet och läkemedlets tvättperiod (90 dagar efter den sista dosen av studieintervention med durvalumab eller 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab och gemcitabinbaserad behandling) för att förhindra graviditet hos en partner. Manliga deltagare får inte donera eller banksätta sperma under samma tidsperiod.

    - Kvinnliga partner (i fertil ålder) till manliga deltagare måste också använda en mycket effektiv preventivmetod under denna period.

15. Deltagaren är kapabel att ge undertecknat informerat samtycke enligt beskrivningen i bilaga A, avsnitt A3, vilket inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i ICF och i detta protokoll.
16. Skriftligt informerat samtycke från deltagaren har erhållits före eventuella studierelaterade procedurer.

Exklusions kriterier:

1. Ampulärt karcinom.
2. Enligt bedömningen av utredaren, alla tecken på sjukdomar (såsom allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar, inklusive okontrollerad hypertoni, aktiva blödningssjukdomar, aktiv infektion, aktiv ILD/pneumonit, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré, psykiatrisk sjukdom/sociala situationer), anamnes på allogen organtransplantation, vilket enligt utredarens uppfattning gör det oönskat för deltagaren att delta i studien eller som skulle äventyra efterlevnaden av protokollet.

3. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit], Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc). Följande är undantag från detta kriterium:

   • Deltagare med vitiligo eller alopeci.
   • Deltagare med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto-syndrom) stabila på hormonersättning.
   • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi.
   • Deltagare utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren får inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren.
   • Deltagare med celiaki kontrollerad av enbart diet.
   • Deltagare med ≥ grad 2 lymfopeni kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren
4. Historik av en annan primär malignitet, förutom malignitet som behandlats med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥ 5 år före den första dosen av studieintervention och med låg potentiell risk för återfall, basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller lentigo maligna som har genomgått potentiellt botande terapi, eller adekvat behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom.
5. Historik av leptomeningeal karcinomatos.
6. Historik med aktiv primär immunbrist.
7. Känt för att ha testat positivt för HIV (positiva HIV 1/2 antikroppar) eller aktiv tuberkulosinfektion (klinisk utvärdering som kan inkludera klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd, eller tuberkulostestning i linje med lokal praxis).
8. Deltagare samtidigt infekterade med HBV (närvaro av HBsAg och/eller anti-HBcAb med detekterbart HBV-DNA, enligt lokala laboratoriestandarder) och HCV (närvaro av anti-HCV-antikroppar), eller samtidigt infekterade med HBV och HDV (närvaro av anti-HDV) antikroppar).

9. Ihållande toxicitet (CTCAE Grade > 2) orsakad av tidigare anticancerbehandling; alopeci och vitiligo är uteslutna toxiciteter.

   • Deltagare med neuropati av grad ≥ 2 kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.
   • Deltagare med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab får endast inkluderas efter samråd med studiens läkare.
10. Anamnes med tidigare eller nuvarande, hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression (inklusive asymtomatisk och adekvat behandlad sjukdom). Deltagare med misstänkta hjärnmetastaser vid screening bör ha en MRT (föredraget) eller datortomografi, var och en helst med IV-kontrast av hjärnan innan studiestart.
11. Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieinterventionen eller något av studieinterventionens hjälpämnen.
12. Eventuell samtidig kemoterapi, annan än den som tillåts i studien, IP, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonbehandling för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonbehandling) är acceptabel.
13. Palliativ strålbehandling med ett begränsat strålningsfält inom 2 veckor efter den första dosen av studieintervention, eller strålbehandling med ett brett område av strålning eller strålbehandling som påverkar mer än 30 % av benmärgen inom 4 veckor före den första dosen av studieintervention. Tidigare lokoregional terapi, såsom radioembolisering, är tillåten så länge som gjorts mer än 2 veckor innan.
14. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieintervention (se bilaga J). Anmälda deltagare ska inte få levande vaccin medan de får studieintervention och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.
15. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP. Mindre operation av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel om den utförs mer än 14 dagar före den första dosen av IP.
16. Tidigare exponering för immunmedierad terapi inklusive, men inte begränsat till, andra anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD-L1- och anti-PD-L2-antikroppar, exklusive terapeutiska anticancervacciner.

17. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab. Följande är undantag från detta kriterium:

    • Intranasala, inhalerade eller topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion).
    • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte överstiger 10 mg/dag av prednison eller motsvarande.
    • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. premedicinering med datortomografi).
18. Mottagande av den sista dosen av anticancerterapi (kemoterapi, riktad terapi, biologisk terapi eller mAbs) inom 28 dagar före den första dosen av studieintervention eller 5 halveringstider av respektive studieintervention, beroende på vilket som är längst.
19. Deltagande i en annan klinisk studie med en studieintervention administrerad under de senaste 3 månaderna.
20. Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie, eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie.
21. Tidigare randomisering eller studieintervention i en tidigare klinisk studie med durvalumab, oavsett tilldelning av studieinterventionsarm.
22. Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både AstraZenecas personal och/eller personal på studieplatsen).
23. Kvinnliga deltagare som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga deltagare med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av studieintervention med durvalumab eller 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab och gemcitabin- baserad terapi.
24. Utredarens bedömning att deltagaren inte ska delta i studien om det är osannolikt att deltagaren kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.