Фаза 3b, открытое, многоцентровое исследование дурвалумаба в комбинации с химиотерапией на основе гемцитабина в качестве 1 л лечения китайских пациентов с нерезектабельным раком желчевыводящих путей (BTC) (TopDouble)

Критерии включения:

1. Участнику должно быть ≥ 18 лет на момент скрининга.
2. Гистологически подтвержденная, нерезектабельная распространенная или метастатическая BTC, включая холангиокарциному (внутрипеченочную или внепеченочную), карциному желчного пузыря.
3. Участники с ранее нелеченым заболеванием имеют право на участие, если при первоначальном диагнозе у них обнаружена нерезектабельная или метастатическая BTC.
4. Предварительное лечебное лечение (хирургическое и, если оно проводится в адъювантных условиях, химиотерапия и/или лучевая терапия) разрешено при рецидиве заболевания > 6 мес. Сюда входят участники с остаточным заболеванием после операции, получившие химиотерапию, химиоэмболизацию или лучевую терапию.
5. ВОЗ/ECOG PS от 0 до 2.
6. По крайней мере, одно поражение, соответствующее критериям RECIST 1.1 TL на исходном уровне.
7. Участники с ВГВ-инфекцией (характеризующейся положительным HBsAg и/или анти-HBcAb с обнаруживаемой ДНК ВГВ в соответствии с местными лабораторными стандартами) должны получать противовирусную терапию в соответствии с практикой учреждения, чтобы обеспечить адекватное подавление вируса (в соответствии с местными лабораторными стандартами). ) до регистрации. Участники должны оставаться на противовирусной терапии на протяжении всего исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого вмешательства. Участникам с положительным результатом теста на анти-HBc с неопределяемой ДНК ВГВ (в соответствии с местными лабораторными стандартами) не требуется противовирусная терапия до включения в исследование. Эти участники будут проходить тестирование в каждом цикле для контроля уровня ДНК ВГВ и начала противовирусной терапии в случае обнаружения ДНК ВГВ (в соответствии с местными лабораторными стандартами). Участники с обнаруженной ДНК ВГВ должны начать и продолжать получать противовирусную терапию в течение всего периода исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого вмешательства.

8. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже.

   • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 109/л
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л
   • Билирубин сыворотки ≤ 2,0 × ВГН; это не относится к участникам с подтвержденным синдромом Жильбера. Любая клинически значимая обструкция желчевыводящих путей должна быть устранена до включения в исследование.
   • АЛТ и АСТ ≤ 2,5 × ВГН. Для участников с метастазами в печень АЛТ и АСТ ≤ 5 × ВГН.
   • Расчетный клиренс креатинина > 50 мл/мин по методу Кокрофта-Голта (с использованием фактической массы тела) или 24-часового клиренса креатинина с мочой. Для режимов химиотерапии, включающих карбоплатин, оксалиплатин или гемцитабин в качестве монотерапии, рекомендуемый порог расчетного клиренса креатинина составляет > 40 мл/мин, как определено по Кокрофту-Голту (с использованием фактической массы тела) или 24-часовому клиренсу креатинина с мочой.
9. Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель.
10. Масса тела > 30 кг.
11. Мужчина или женщина.
12. Отрицательный тест на беременность (сыворотка) для женщин детородного возраста.

13. Участники женского пола должны быть в постменопаузе в течение одного года (аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины), хирургически бесплодны или использовать одну высокоэффективную форму контроля над рождаемостью (высокоэффективный метод контрацепции определяется как метод, который может обеспечить частоту неудач). менее 1% в год при последовательном и правильном использовании). Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование одного высокоэффективного метода контроля над рождаемостью (полный список высокоэффективных методов контроля рождаемости см. в Приложении H). Они должны были быть стабильны на выбранном ими методе контроля над рождаемостью с момента скрининга на протяжении всей продолжительности исследования и периода вымывания препарата (90 дней после последней дозы исследуемого вмешательства с дурвалумабом или 180 дней после последней дозы дурвалумаба). и терапия на основе гемцитабина).

    - Нестерилизованные партнеры-мужчины женщины детородного возраста должны использовать мужской презерватив плюс спермицид (только презерватив в странах, где спермициды не одобрены) в течение всего этого периода. Прекращение контроля над рождаемостью после этого момента следует обсудить с ответственным врачом. Периодическое воздержание, а также методы ритма и абстиненции не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью.

14. Участники мужского пола, намеревающиеся вести половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны быть хирургически стерильны или использовать приемлемый метод контрацепции (см. Приложение H) с момента скрининга на протяжении всей продолжительности исследования и периода вымывания препарата (90). дней после последней дозы исследуемого вмешательства с дурвалумабом или через 180 дней после последней дозы дурвалумаба и терапии на основе гемцитабина) для предотвращения беременности у партнерши. Участники мужского пола не должны сдавать или хранить сперму в течение того же периода времени.

    - Партнерши (детородного возраста) участников-мужчин также должны использовать высокоэффективный метод контрацепции в течение всего этого периода.

15. Участник может дать подписанное информированное согласие, как описано в Приложении A, Раздел A3, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в МКФ и в этом протоколе.
16. Письменное информированное согласие участника было получено до проведения любых процедур, связанных с исследованием.

Критерий исключения:

1. Ампуларная карцинома.
2. По мнению исследователя, любые признаки заболеваний (например, тяжелые или неконтролируемые системные заболевания, включая неконтролируемую гипертензию, активные кровотечения, активную инфекцию, активный ИЗЛ/пневмонит, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, психические заболевания/социальные ситуации), наличие в анамнезе аллогенной трансплантации органов, что, по мнению исследователя, делает участие участника в исследовании нежелательным или может поставить под угрозу соблюдение протокола.

3. Активные или ранее документированные аутоиммунные или воспалительные заболевания, включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом], болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.). Исключениями из этого критерия являются:

   • Участники с витилиго или алопецией.
   • Участники с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото) стабильны при заместительной гормональной терапии.
   • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
   • Участники без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
   • Участники с глютеновой болезнью контролировались только диетой.
   • Участники с лимфопенией ≥ 2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
4. Другое первичное злокачественное новообразование в анамнезе, за исключением злокачественного новообразования, пролеченного с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥ 5 лет до первой дозы исследуемого вмешательства и низкого потенциального риска рецидива, базально-клеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи. или злокачественное лентиго, подвергшееся потенциально излечивающей терапии, или адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания.
5. История лептоменингеального карциноматоза.
6. История активного первичного иммунодефицита.
7. Известный положительный результат теста на ВИЧ (положительные антитела к ВИЧ 1/2) или активная туберкулезная инфекция (клиническая оценка, которая может включать историю болезни, физикальное обследование и рентгенографические данные, или тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой).
8. Участники с коинфекцией HBV (наличие HBsAg и/или анти-HBcAb с определяемой ДНК HBV в соответствии с местными лабораторными стандартами) и HCV (наличие антител к HCV) или коинфекцией HBV и HDV (наличие анти-HDV). антитела).

9. Стойкая токсичность (CTCAE Grade > 2), вызванная предшествующей противоопухолевой терапией; алопеция и витилиго исключены токсичности.

   • Участники с невропатией ≥ 2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
   • Участники с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
10. История предшествующих или текущих метастазов в головной мозг или компрессии спинного мозга (включая бессимптомное и адекватно леченное заболевание). Участники с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти МРТ (предпочтительно) или компьютерную томографию, желательно с внутривенным контрастированием головного мозга до включения в исследование.
11. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых вмешательств или к любому из вспомогательных веществ в исследуемом вмешательстве.
12. Любая одновременная химиотерапия, кроме той, которая разрешена в исследовании, внутрибрюшинная, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
13. Паллиативная лучевая терапия с ограниченным полем облучения в течение 2 недель после первой дозы исследуемого вмешательства или лучевая терапия с широким полем облучения или лучевая терапия, поражающая более 30% костного мозга, в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства. Предварительная местно-регионарная терапия, такая как радиоэмболизация, разрешена, если она проводится более чем за 2 недели.
14. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого вмешательства (см. Приложение J). Зарегистрированные участники не должны получать живую вакцину во время проведения исследования и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
15. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Малая хирургия изолированных поражений с паллиативной целью допустима, если она проводится более чем за 14 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения.
16. Предшествующее воздействие иммуноопосредованной терапии, включая, помимо прочего, другие антитела против CTLA-4, анти-PD-1, анти-PD-L1 и анти-PD-L2, за исключением терапевтических противоопухолевых вакцин.

17. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются:

    • Интраназальные, ингаляционные или местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции).
    • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента.
    • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).
18. Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, таргетная терапия, биологическая терапия или моноклональные антитела) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого вмешательства или 5 периодов полувыведения соответствующего исследуемого вмешательства, в зависимости от того, что дольше.
19. Участие в другом клиническом исследовании с исследовательским вмешательством, проведенным в течение последних 3 месяцев.
20. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или в течение периода наблюдения интервенционного исследования.
21. Предшествующая рандомизация или исследовательское вмешательство в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба, независимо от назначения группы исследуемого вмешательства.
22. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре).
23. Участники женского пола, которые беременны или кормят грудью, или участники мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 90 дней после последней дозы исследуемого вмешательства с дурвалумабом или 180 дней после последней дозы дурвалумаба и гемцитабина. основанная терапия.
24. Решение исследователя о том, что участник не должен участвовать в исследовании, если маловероятно, что участник будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.