Eine offene, multizentrische Phase-3b-Studie zu Durvalumab in Kombination mit Gemcitabin-basierter Chemotherapie als 1L-Behandlung für chinesische Patienten mit inoperablem Gallengangskrebs (BTC) (TopDouble)

Einschlusskriterien:

1. Der Teilnehmer muss zum Zeitpunkt des Screenings ≥ 18 Jahre alt sein.
2. Histologisch bestätigte, nicht resezierbare fortgeschrittene oder metastasierte BTC, einschließlich Cholangiokarzinom (intrahepatisch oder extrahepatisch), Gallenblasenkarzinom.
3. Teilnehmer mit zuvor unbehandelter Erkrankung sind teilnahmeberechtigt, wenn bei der Erstdiagnose eine inoperable oder metastasierte BTC vorliegt.
4. Eine vorherige Behandlung mit kurativer Absicht (Operation und, falls im adjuvanten Setting durchgeführt, Chemotherapie und/oder Bestrahlung) ist zulässig, wenn die Erkrankung länger als 6 Monate wiederkehrt. Dazu gehören Teilnehmer mit Resterkrankungen nach der Operation, die eine Chemotherapie, Chemoembolisation oder Strahlentherapie erhalten haben.
5. Ein WHO/ECOG-PS von 0 bis 2.
6. Mindestens eine Läsion, die zu Studienbeginn als RECIST 1.1 TL qualifiziert.
7. Teilnehmer mit einer HBV-Infektion (gekennzeichnet durch positives HBsAg und/oder Anti-HBcAb mit nachweisbarer HBV-DNA gemäß lokalen Laborstandards) müssen gemäß institutioneller Praxis mit einer antiviralen Therapie behandelt werden, um eine angemessene Virussuppression sicherzustellen (gemäß lokalen Laborstandards). ) vor der Einschreibung. Die Teilnehmer müssen während der Studiendauer und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention weiterhin eine antivirale Therapie erhalten. Teilnehmer, die positiv auf Anti-HBc mit nicht nachweisbarer HBV-DNA getestet wurden (gemäß lokalen Laborstandards), benötigen vor der Einschreibung keine antivirale Therapie. Diese Teilnehmer werden in jedem Zyklus getestet, um die HBV-DNA-Spiegel zu überwachen und eine antivirale Therapie einzuleiten, wenn HBV-DNA nachgewiesen wird (gemäß den örtlichen Laborstandards). Teilnehmer mit nachweisbarer HBV-DNA müssen eine antivirale Therapie beginnen und diese während der gesamten Studiendauer und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention beibehalten.

8. Ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion, wie unten definiert.

   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/L
   • Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/L
   • Serumbilirubin ≤ 2,0 × ULN; Dies gilt nicht für Teilnehmer mit bestätigtem Gilbert-Syndrom. Jede klinisch bedeutsame Gallengangsobstruktion sollte vor der Einschreibung behoben werden.
   • ALT und AST ≤ 2,5 × ULN. Für Teilnehmer mit Lebermetastasen: ALT und AST ≤ 5 × ULN.
   • Berechnete Kreatinin-Clearance > 50 ml/Minute, bestimmt durch Cockcroft-Gault (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts) oder 24-Stunden-Kreatinin-Clearance im Urin. Für Chemotherapieschemata einschließlich Carboplatin, Oxaliplatin oder Gemcitabin als Monotherapie beträgt der empfohlene Schwellenwert für die berechnete Kreatinin-Clearance > 40 ml/Minute, bestimmt nach Cockcroft-Gault (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts) oder der 24-Stunden-Kreatinin-Clearance im Urin.
9. Die Lebenserwartung muss mindestens 12 Wochen betragen.
10. Körpergewicht > 30 kg.
11. Männlich oder weiblich.
12. Negativer Schwangerschaftstest (Serum) für Frauen im gebärfähigen Alter.

13. Weibliche Teilnehmer müssen ein Jahr nach der Menopause sein (Amenorrhoe für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache), chirurgisch steril sein oder eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden (eine hochwirksame Verhütungsmethode ist definiert als eine, die eine Misserfolgsrate erreichen kann). von weniger als 1 % pro Jahr bei konsequenter und korrekter Anwendung). Frauen im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode zustimmen (siehe Anhang H für eine vollständige Liste hochwirksamer Verhütungsmethoden). Sie sollten vom Zeitpunkt des Screenings über die gesamte Dauer der Studie und die Auswaschphase des Medikaments (90 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention mit Durvalumab oder 180 Tage nach der letzten Dosis Durvalumab) stabil bei der von ihnen gewählten Verhütungsmethode gewesen sein und Gemcitabin-basierte Therapie).

    - Nicht sterilisierte männliche Partner einer Frau im gebärfähigen Alter müssen während dieses Zeitraums ein männliches Kondom plus Spermizid (Kondom allein in Ländern, in denen Spermizide nicht zugelassen sind) verwenden. Das Absetzen der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden. Periodische Abstinenz sowie Rhythmus- und Entzugsmethoden sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.

14. Männliche Teilnehmer, die beabsichtigen, mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv zu sein, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings über die gesamte Studiendauer und die Drogenauswaschphase (90) chirurgisch steril sein oder eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden (siehe Anhang H). Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention mit Durvalumab oder 180 Tage nach der letzten Dosis von Durvalumab und einer auf Gemcitabin basierenden Therapie), um eine Schwangerschaft bei einer Partnerin zu verhindern. Männliche Teilnehmer dürfen im selben Zeitraum kein Sperma spenden oder einlagern.

    - Partnerinnen (im gebärfähigen Alter) männlicher Teilnehmer müssen während dieses Zeitraums ebenfalls eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.

15. Der Teilnehmer ist in der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung gemäß Anhang A, Abschnitt A3 abzugeben, die die Einhaltung der im ICF und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst.
16. Vor allen studienbezogenen Verfahren wurde eine schriftliche Einverständniserklärung des Teilnehmers eingeholt.

Ausschlusskriterien:

1. Ampulläres Karzinom.
2. Nach Einschätzung des Prüfarztes sind alle Anzeichen von Krankheiten (z. B. schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, aktive Blutungskrankheiten, aktive Infektion, aktive ILD/Pneumonitis, schwerwiegende chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall, psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen) erforderlich. Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Teilnehmers an der Studie unerwünscht macht oder die Einhaltung des Protokolls gefährden würde.

3. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen, einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis], Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   • Teilnehmer mit Vitiligo oder Alopezie.
   • Teilnehmer mit Hypothyreose (z. B. infolge des Hashimoto-Syndroms), die bei Hormonersatz stabil ist.
   • Jede chronische Hauterkrankung, die keiner systemischen Therapie bedarf.
   • Teilnehmer ohne eine aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt.
   • Teilnehmer mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden.
   • Teilnehmer mit Lymphopenie ≥ Grad 2 werden von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem Studienarzt beurteilt
4. Anamnese eines anderen primären Malignoms, mit Ausnahme eines Malignoms, das mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten Dosis der Studienintervention behandelt wurde und ein geringes potenzielles Risiko für ein Wiederauftreten aufweist, Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Lentigo maligna, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde, oder adäquat behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
5. Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose.
6. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche.
7. Es ist bekannt, dass Sie positiv auf HIV (positive HIV-1/2-Antikörper) oder eine aktive Tuberkuloseinfektion getestet wurden (klinische Untersuchung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde umfassen kann, oder Tuberkulosetests gemäß der örtlichen Praxis).
8. Teilnehmer, die mit HBV (Vorhandensein von HBsAg und/oder Anti-HBcAb mit nachweisbarer HBV-DNA gemäß lokalen Laborstandards) und HCV (Vorhandensein von Anti-HCV-Antikörpern) oder mit HBV und HDV (Vorhandensein von Anti-HDV) koinfiziert sind Antikörper).

9. Anhaltende Toxizitäten (CTCAE-Grad > 2), die durch eine frühere Krebstherapie verursacht wurden; Alopezie und Vitiligo sind ausgeschlossene Toxizitäten.

   • Teilnehmer mit Neuropathie Grad ≥ 2 werden von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem Studienarzt beurteilt.
   • Teilnehmer mit irreversibler Toxizität, von deren Verschlimmerung durch die Behandlung mit Durvalumab vernünftigerweise nicht auszugehen ist, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
10. Vorgeschichte früherer oder aktueller Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompressionen (einschließlich asymptomatischer und angemessen behandelter Erkrankungen). Teilnehmer mit Verdacht auf Hirnmetastasen beim Screening sollten sich vor Studienbeginn einer MRT- (bevorzugt) oder CT-Untersuchung unterziehen, jeweils vorzugsweise mit intravenösem Kontrastmittel des Gehirns.
11. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen der Studieninterventionen oder einen der Hilfsstoffe der Studienintervention.
12. Jede gleichzeitige Chemotherapie, außer der in der Studie zugelassenen, IP-, biologischen oder hormonellen Therapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
13. Palliative Strahlentherapie mit einem begrenzten Strahlenfeld innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienintervention oder Strahlentherapie mit einem weiten Strahlenfeld oder Strahlentherapie, die mehr als 30 % des Knochenmarks betrifft, innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention. Eine vorherige lokoregionäre Therapie, wie z. B. eine Radioembolisierung, ist zulässig, sofern sie mehr als 2 Wochen vorher durchgeführt wurde.
14. Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention (siehe Anhang J). Eingeschriebene Teilnehmer sollten während der Studienintervention und bis zu 30 Tage nach der letzten IP-Dosis keinen Lebendimpfstoff erhalten.
15. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfer definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Kleinere chirurgische Eingriffe an isolierten Läsionen zu palliativen Zwecken sind akzeptabel, wenn sie mehr als 14 Tage vor der ersten IP-Dosis durchgeführt werden.
16. Vorherige Exposition gegenüber einer immunvermittelten Therapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anderen Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- und Anti-PD-L2-Antikörpern, ausgenommen therapeutische Impfstoffe gegen Krebs.

17. Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Intranasale, inhalative oder topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion).
    • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg Prednison oder ein Äquivalent pro Tag nicht überschreiten dürfen.
    • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Prämedikation bei CT-Scans).
18. Erhalt der letzten Dosis einer Krebstherapie (Chemotherapie, gezielte Therapie, biologische Therapie oder mAbs) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention oder 5 Halbwertszeiten der jeweiligen Studienintervention, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
19. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einer in den letzten 3 Monaten durchgeführten Studienintervention.
20. Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
21. Vorherige Randomisierung oder Studienintervention in einer früheren klinischen Durvalumab-Studie, unabhängig von der Zuordnung des Studieninterventionsarms.
22. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Mitarbeiter von AstraZeneca als auch für Mitarbeiter am Studienort).
23. Weibliche Teilnehmer, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter, die vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention mit Durvalumab oder 180 Tage nach der letzten Dosis von Durvalumab und Gemcitabin nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. basierte Therapie.
24. Beurteilung des Prüfers, dass der Teilnehmer nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Teilnehmer die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.