Vaihe 3b, avoin, monikeskustutkimus Durvalumabista yhdistelmänä gemsitabiinipohjaisen kemoterapian kanssa 1 litran hoitona kiinalaisille potilaille, joilla on ei-leikkauskelvoton sappitiesyöpä (BTC) (TopDouble)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Osallistujan tulee olla ≥ 18-vuotias seulontahetkellä.
2. Histologisesti vahvistettu, ei-leikkauskelpoinen edennyt tai metastaattinen BTC, mukaan lukien kolangiokarsinooma (intrahepaattinen tai ekstrahepaattinen), sappirakon syöpä.
3. Osallistujat, joilla on aiemmin hoitamaton sairaus, ovat kelvollisia, jos heillä on ei-leikkauskelpoinen tai metastaattinen BTC alkudiagnoosissa.
4. Aiempi parantava hoito (leikkaus ja adjuvanttihoitona kemoterapia ja/tai sädehoito) on sallittu, jos sairaus toistuu yli 6 kuukautta. Tämä sisältää osallistujat, joilla on jäännössairaus leikkauksen jälkeen ja jotka ovat saaneet kemoterapiaa, kemoembolisaatiota tai sädehoitoa.
5. WHO/ECOG PS 0-2.
6. Vähintään yksi leesio, joka on lähtötasolla RECIST 1.1 TL.
7. Osallistujia, joilla on HBV-infektio (jolle on tunnusomaista positiivinen HBsAg ja/tai anti-HBcAb, jossa on havaittavissa oleva HBV-DNA paikallisten laboratoriostandardien mukaisesti), on hoidettava viruksenvastaisella hoidolla laitoskäytännön mukaisesti riittävän virussuppression varmistamiseksi (paikallisten laboratoriostandardien mukaisesti). ) ennen ilmoittautumista. Osallistujien on jatkettava viruslääkitystä tutkimuksen ajan ja 6 kuukautta tutkimuksen viimeisen annoksen jälkeen. Osallistujat, joiden anti-HBc-testi on positiivinen HBV-DNA:lla, jota ei voida havaita (paikallisten laboratoriostandardien mukaisesti), eivät tarvitse viruslääkitystä ennen ilmoittautumista. Nämä osallistujat testataan joka syklissä HBV-DNA-tasojen seuraamiseksi ja viruslääkityksen aloittamiseksi, jos HBV DNA:ta havaitaan (paikallisten laboratoriostandardien mukaisesti). HBV DNA:lla havaittavissa olevien osallistujien on aloitettava viruslääkitys ja oltava siinä koko tutkimuksen ajan ja 6 kuukautta tutkimuksen viimeisen annoksen jälkeen.

8. Riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty.

   • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 × 109/l
   • Verihiutaleiden määrä ≥ 100 × 109/l
   • Seerumin bilirubiini ≤ 2,0 × ULN; tämä ei koske osallistujia, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä. Kaikki kliinisesti merkittävät sappitiehyiden tukkeumat on poistettava ennen rekisteröintiä.
   • ALT ja AST ≤ 2,5 × ULN. Osallistujille, joilla on maksametastaaseja, ALAT ja ASAT ≤ 5 × ULN.
   • Laskettu kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min Cockcroft-Gaultin avulla (käyttämällä todellista ruumiinpainoa) tai 24 tunnin virtsan kreatiniinipuhdistuma määritettynä. Solunsalpaajahoito-ohjelmissa, mukaan lukien karboplatiini, oksaliplatiini tai gemsitabiini monoterapiana, laskennallisen kreatiniinipuhdistuman suositeltu kynnys on > 40 ml/min Cockcroft-Gaultin (todellista painoa käyttäen) tai 24 tunnin virtsan kreatiniinipuhdistumana määritettynä.
9. Elinajanodote on oltava vähintään 12 viikkoa.
10. Ruumiinpaino > 30 kg.
11. Mies vai nainen.
12. Negatiivinen raskaustesti (seerumi) hedelmällisessä iässä oleville naisille.

13. Naispuolisten osallistujien on oltava vuoden vaihdevuosien jälkeen (menoreoottinen 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä), kirurgisesti steriilejä tai käyttää yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (erittäin tehokas ehkäisymenetelmä määritellään sellaiseksi, jolla voidaan saavuttaa epäonnistumisprosentti alle 1 % vuodessa, kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein). Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (katso liitteessä H täydellinen luettelo erittäin tehokkaista ehkäisymenetelmistä). Heidän olisi pitänyt pysyä vakaina valitsemassaan ehkäisymenetelmässä seulonnasta lähtien koko tutkimuksen kokonaiskeston ja lääkkeen poistumisjakson ajan (90 päivää viimeisen durvalumabitutkimuksen annoksen jälkeen tai 180 päivää viimeisen durvalumabiannoksen jälkeen ja gemsitabiinipohjainen hoito).

    - Hedelmällisessä iässä olevan naisen steriloimattomien miespuolisten kumppanien on käytettävä mieskondomia sekä siittiöiden torjunta-ainetta (pelkästään kondomia maissa, joissa spermisidejä ei ole hyväksytty) koko tämän ajan. Ehkäisyhoidon lopettamisesta tämän jälkeen tulee keskustella asiasta vastaavan lääkärin kanssa. Jaksottainen raittius sekä rytmi- ja vieroitusmenetelmät eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

14. Miespuolisten osallistujien, jotka aikovat olla seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa, tulee olla kirurgisesti steriilejä tai käyttää hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (katso liite H) seulonnasta lähtien koko tutkimuksen kokonaiskeston ja lääkkeen poistumisjakson ajan (90). päivää viimeisen durvalumabitutkimuksen annoksen jälkeen tai 180 päivää viimeisen durvalumabi- ja gemsitabiinipohjaisen hoidon annoksen jälkeen) kumppanin raskauden estämiseksi. Miesosallistujat eivät saa luovuttaa tai tallettaa spermaa tänä aikana.

    - Miespuolisten osallistujien naispuolisten (hedelmällisessä iässä olevien) on myös käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää koko tämän ajan.

15. Osallistuja pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen liitteen A osiossa A3 kuvatulla tavalla, joka sisältää ICF:ssä ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.
16. Osallistujalta on saatu kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Ampullaarikarsinooma.
2. Tutkijan arvioiden mukaan kaikki todisteet sairauksista (kuten vakavat tai hallitsemattomat systeemiset sairaudet, mukaan lukien hallitsematon verenpainetauti, aktiiviset verenvuototaudit, aktiivinen infektio, aktiivinen ILD/keuhkoputkentulehdus, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, joihin liittyy ripuli, psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet), allogeeninen elinsiirto, joka tutkijan mielestä tekee osallistujan tutkimukseen osallistumisen epätoivottavaksi tai joka vaarantaisi protokollan noudattamisen.

3. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet, mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosisyndrooma tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiittiin], Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

   • Osallistujat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö.
   • Osallistujat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), pysyvät hormonikorvaushoidossa.
   • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa.
   • Osallistujat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen.
   • Osallistujat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla.
   • Osallistujat, joilla on ≥ asteen 2 lymfopenia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan
4. Aiemmin jokin muu primaarinen pahanlaatuinen syöpä, paitsi pahanlaatuinen syöpä, joka on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ole tunnettua aktiivista sairautta ≥ 5 vuotta ennen ensimmäistä tutkimusannosta ja alhainen uusiutumisriski, ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai lentigo maligna, jolle on tehty mahdollisesti parantava hoito, tai riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman taudin merkkejä.
5. Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia.
6. Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia.
7. Tiedetään olevan HIV-positiivinen (positiiviset HIV 1/2 -vasta-aineet) tai aktiivinen tuberkuloosiinfektio (kliininen arviointi, joka voi sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset tai tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti).
8. Osallistujat, joilla on samanaikaisesti HBV-infektio (HBsAg:n ja/tai anti-HBcAb:n läsnäolo, jossa on havaittavissa oleva HBV-DNA paikallisten laboratoriostandardien mukaisesti) ja HCV (anti-HCV-vasta-aineiden läsnäolo) tai HBV- ja HDV-infektio (anti-HDV:n läsnäolo) vasta-aineet).

9. Pysyvät toksisuudet (CTCAE-aste > 2), jotka ovat aiheutuneet aikaisemmasta syöpähoidosta; hiustenlähtö ja vitiligo eivät ole myrkyllisiä.

   • Osallistujat, joilla on asteen ≥ 2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
   • Osallistujat, joilla on palautumaton toksisuus ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan durvalumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vain tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
10. Aiempi tai nykyinen, aivometastaasit tai selkäytimen kompressio (mukaan lukien oireeton ja asianmukaisesti hoidettu sairaus). Osallistujille, joilla epäillään aivoetastaasseja seulonnassa, tulisi tehdä MRI (suositeltava) tai CT-skannaus, jokaisessa mieluiten IV-kontrasti aivoista ennen tutkimukseen tuloa.
11. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimusinterventiolle tai jollekin tutkimusintervention apuaineelle.
12. Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, muu kuin tutkimuksessa sallittu, IP-, biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoidossa. Hormonihoidon samanaikainen käyttö syöpään liittymättömissä sairauksissa (esim. hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää.
13. Palliatiivinen sädehoito rajoitetulla säteilykentällä 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimustoimenpiteen annoksesta tai sädehoito laajalla säteilykentällä tai sädehoito, joka vaikuttaa yli 30 %:iin luuytimestä 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimustoimenpiteen annosta. Aikaisempi lokoregionaalinen hoito, kuten radioembolisaatio, on sallittu niin kauan kuin se on tehty yli 2 viikkoa ennen.
14. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanottaminen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta (katso liite J). Ilmoittautuneiden osallistujien ei tulisi saada elävää rokotetta tutkimuksen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen IP-annoksen jälkeen.
15. Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Yksittäisten leesioiden pieni leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävä, jos se tehdään yli 14 päivää ennen ensimmäistä IP-annosta.
16. Aikaisempi altistuminen immuunivälitteiselle hoidolle, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, muut anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD-L1- ja anti-PD-L2-vasta-aineet, lukuun ottamatta terapeuttisia syöpärokotteita.

17. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabiannosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    • Nenänsisäiset, inhaloitavat tai paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim. nivelensisäinen injektio).
    • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai sitä vastaavaa.
    • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys).
18. Viimeisen syöpähoidon annoksen (kemoterapia, kohdennettu hoito, biologinen hoito tai mAb:t) vastaanottaminen 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimustoimenpiteen annosta tai vastaavan tutkimustoimenpiteen 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi.
19. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, jossa tutkimusinterventio on suoritettu viimeisen 3 kuukauden aikana.
20. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana.
21. Aikaisempi satunnaistaminen tai tutkimusinterventio aiemmassa kliinisessä durvalumabitutkimuksessa riippumatta tutkimuksen interventioryhmästä.
22. Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen (koskee sekä AstraZenecan henkilökuntaa että/tai tutkimuspaikan henkilökuntaa).
23. Naispuoliset osallistujat, jotka ovat raskaana tai imettävät tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispuoliset osallistujat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 90 päivään viimeisen durvalumabitutkimuksen annoksen jälkeen tai 180 päivään viimeisen durvalumabi- ja gemsitabiiniannoksen jälkeen. perustuva terapia.
24. Tutkijan arvio, jonka mukaan osallistujan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos osallistuja ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.