Otwarte, wieloośrodkowe badanie fazy 3b dotyczące stosowania durwalumabu w skojarzeniu z chemioterapią opartą na gemcytabinie jako 1 litr leczenia chińskich pacjentów z nieoperacyjnym rakiem dróg żółciowych (BTC) (TopDouble)

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnik musi mieć ukończone 18 lat w momencie badania przesiewowego.
2. Potwierdzony histologicznie, nieoperacyjny zaawansowany lub przerzutowy BTC, w tym rak dróg żółciowych (wewnątrzwątrobowy lub pozawątrobowy), rak pęcherzyka żółciowego.
3. Uczestnicy z wcześniej nieleczoną chorobą kwalifikują się, jeśli przy wstępnej diagnozie wykryto nieresekcyjne lub przerzutowe BTC.
4. W przypadku nawrotu choroby powyżej 6 miesięcy dozwolone jest wcześniejsze leczenie ukierunkowane na wyleczenie (zabieg chirurgiczny oraz chemioterapia i/lub radioterapia, jeśli zastosowano je w ramach leczenia uzupełniającego). Obejmuje to uczestników z chorobą resztkową po operacji, którzy otrzymali chemioterapię, chemoembolizację lub radioterapię.
5. WHO/ECOG PS od 0 do 2.
6. Co najmniej jedna zmiana kwalifikująca się jako TL RECIST 1.1 na początku badania.
7. Uczestnicy z zakażeniem HBV (charakteryzujący się dodatnim wynikiem HBsAg i/lub anty-HBcAb z wykrywalnym DNA HBV, zgodnie z lokalnymi standardami laboratoryjnymi) muszą być leczeni terapią przeciwwirusową, zgodnie z praktyką instytucjonalną, aby zapewnić odpowiednią supresję wirusową (zgodnie z lokalnymi standardami laboratoryjnymi ) przed rejestracją. Uczestnicy muszą pozostać na terapii przeciwwirusowej przez cały czas trwania badania i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce badanej interwencji. Uczestnicy, którzy uzyskali pozytywny wynik testu na anty-HBc z niewykrywalnym DNA HBV (zgodnie z lokalnymi standardami laboratoryjnymi), nie wymagają leczenia przeciwwirusowego przed rejestracją. Uczestnicy ci będą poddawani testom w każdym cyklu w celu monitorowania poziomu DNA HBV i rozpoczęcia terapii przeciwwirusowej w przypadku wykrycia DNA HBV (zgodnie z lokalnymi standardami laboratoryjnymi). Uczestnicy z wykrywalnym DNA HBV muszą rozpocząć terapię przeciwwirusową i kontynuować ją przez cały czas trwania badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki interwencji w ramach badania.

8. Odpowiednia czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej.

   • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
   • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 × 109/l
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 2,0 × GGN; nie dotyczy to uczestników z potwierdzonym zespołem Gilberta. Każda klinicznie istotna niedrożność dróg żółciowych powinna zostać usunięta przed włączeniem do badania.
   • AlAT i AspAT ≤ 2,5 × GGN. Dla uczestników z przerzutami do wątroby, ALT i AST ≤ 5 × ULN.
   • Obliczony klirens kreatyniny > 50 ml/minutę określony metodą Cockcrofta-Gaulta (na podstawie rzeczywistej masy ciała) lub 24-godzinny klirens kreatyniny w moczu. W przypadku schematów chemioterapii obejmujących karboplatynę, oksaliplatynę lub gemcytabinę w monoterapii zalecany próg obliczonego klirensu kreatyniny wynosi > 40 ml/minutę, co określono metodą Cockcrofta-Gaulta (na podstawie rzeczywistej masy ciała) lub 24-godzinny klirens kreatyniny w moczu.
9. Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni.
10. Masa ciała > 30 kg.
11. Mężczyzna czy kobieta.
12. Ujemny test ciążowy (surowica) dla kobiet w wieku rozrodczym.

13. Uczestniczki muszą być rok po menopauzie (brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej), chirurgicznie bezpłodne lub stosować jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (wysoce skuteczną metodą antykoncepcji jest zdefiniowana taka, która może osiągnąć wskaźnik niepowodzenia mniej niż 1% rocznie, jeśli jest stosowany konsekwentnie i prawidłowo). Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie jednej wysoce skutecznej metody kontroli urodzeń (pełna lista wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń znajduje się w Załączniku H). Powinny być stabilne na wybranej przez siebie metodzie antykoncepcji od czasu badania przesiewowego przez cały czas trwania badania i okres wymywania leku (90 dni po ostatniej dawce badanej interwencji durwalumabu lub 180 dni po ostatniej dawce durwalumabu i terapii opartej na gemcytabinie).

    - Niesterylizowani partnerzy kobiety w wieku rozrodczym muszą przez cały ten okres używać prezerwatywy dla mężczyzn i środka plemnikobójczego (tylko prezerwatywy w krajach, w których środki plemnikobójcze nie są zatwierdzone). Odstawienie antykoncepcji po tym okresie powinno być omówione z odpowiedzialnym lekarzem. Okresowa abstynencja, a także metody rytmiczne i odstawienne nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

14. Uczestnicy płci męskiej, którzy zamierzają być aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą być chirurgicznie sterylni lub stosować akceptowalną metodę antykoncepcji (patrz Załącznik H) od momentu badania przesiewowego przez cały czas trwania badania i okres wymywania leku (90 dni po ostatniej dawce badanej interwencji durwalumabu lub 180 dni po ostatniej dawce durwalumabu i terapii opartej na gemcytabinie), aby zapobiec ciąży u partnera. Uczestnikom płci męskiej nie wolno oddawać ani bankować nasienia w tym samym okresie.

    - Partnerki (w wieku rozrodczym) uczestników płci męskiej muszą również stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji przez cały ten okres.

15. Uczestnik jest w stanie wyrazić świadomą, podpisaną zgodę, jak opisano w Załączniku A, Sekcja A3, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w ICF oraz w niniejszym protokole.
16. Pisemną świadomą zgodę uczestnika uzyskano przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem.

Kryteria wyłączenia:

1. Rak ampułkowy.
2. W ocenie badacza wszelkie objawy chorób (takich jak ciężkie lub niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe, w tym niekontrolowane nadciśnienie, czynne choroby krwotoczne, czynne zakażenie, czynna śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką, choroby psychiczne/sytuacje społeczne), historia allogenicznego przeszczepu narządu, która zdaniem badacza czyni niepożądanym udział uczestnika w badaniu lub zagrażałaby przestrzeganiu protokołu.

3. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne, w tym choroby zapalne jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń], choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.). Następujące wyjątki od tego kryterium:

   • Uczestnicy z bielactwem lub łysieniem.
   • Uczestnicy z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej.
   • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego.
   • Uczestnicy bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
   • Uczestnicy z celiakią kontrolowaną samą dietą.
   • Uczestnicy z limfopenią stopnia ≥ 2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
4. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem nowotworu leczonego z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby ≥ 5 lat przed pierwszą dawką badanej interwencji i o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu, rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry lub lentigo maligna, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii, lub odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby.
5. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych.
6. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności.
7. Wiadomo, że uzyskał pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV (dodatnie przeciwciała HIV 1/2) lub aktywnego zakażenia gruźlicą (ocena kliniczna, która może obejmować wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki radiograficzne lub badanie na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką).
8. Uczestnicy współzakażeni HBV (obecność HBsAg i/lub anty-HBcAb z wykrywalnym DNA HBV, zgodnie z lokalnymi standardami laboratoryjnymi) i HCV (obecność przeciwciał anty-HCV) lub współzakażeni HBV i HDV (obecność anty-HDV przeciwciała).

9. Utrzymująca się toksyczność (stopnia CTCAE > 2) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową; łysienie i bielactwo są wykluczone z toksyczności.

   • Uczestnicy z neuropatią stopnia ≥ 2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
   • Uczestnicy z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać, że zostanie zaostrzona przez leczenie durwalumabem, mogą zostać włączeni tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
10. Historia wcześniejszych lub obecnych przerzutów do mózgu lub ucisku rdzenia kręgowego (w tym choroba bezobjawowa i odpowiednio leczona). Uczestnicy z podejrzeniem przerzutów do mózgu podczas badania przesiewowego powinni mieć wykonane MRI (preferowane) lub tomografię komputerową, najlepiej z IV kontrastem mózgu przed włączeniem do badania.
11. Znana alergia lub nadwrażliwość na którąkolwiek z badanych interwencji lub którąkolwiek substancję pomocniczą interwencji w ramach badania.
12. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, inna niż dozwolona w badaniu, IP, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza) jest dopuszczalne.
13. Radioterapia paliatywna z ograniczonym polem promieniowania w ciągu 2 tygodni od pierwszej dawki badanej interwencji lub radioterapia z szerokim polem promieniowania lub radioterapia obejmująca ponad 30% szpiku kostnego w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji. Dozwolona jest wcześniejsza terapia lokoregionalna, taka jak radioembolizacja, o ile została wykonana wcześniej niż 2 tygodnie wcześniej.
14. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji (patrz Załącznik J). Zarejestrowani uczestnicy nie powinni otrzymywać żywej szczepionki w trakcie udziału w badaniu i do 30 dni po ostatniej dawce IP.
15. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Drobna operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych jest dopuszczalna, jeśli została przeprowadzona na więcej niż 14 dni przed podaniem pierwszej dawki IP.
16. Wcześniejsza ekspozycja na terapię immunologiczną, w tym między innymi na inne przeciwciała anty-CTLA-4, anty-PD-1, anty-PD-L1 i anty-PD-L2, z wyłączeniem terapeutycznych szczepionek przeciwnowotworowych.

17. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

    • Donosowe, wziewne lub miejscowe sterydy lub miejscowe wstrzyknięcia sterydów (np. wstrzyknięcie dostawowe).
    • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika.
    • Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja w tomografii komputerowej).
18. Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapii, terapii celowanej, terapii biologicznej lub mAb) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką interwencji w ramach badania lub 5 okresów półtrwania odpowiedniej interwencji w ramach badania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
19. Udział w innym badaniu klinicznym z interwencją badawczą przeprowadzoną w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
20. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego.
21. Wcześniejsza randomizacja lub interwencja w badaniu w poprzednim badaniu klinicznym durwalumabu, niezależnie od przydziału do grupy objętej interwencją w badaniu.
22. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i personelu ośrodka badawczego).
23. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po ostatniej dawce interwencji badawczej durwalumabu lub 180 dni po ostatniej dawce durwalumabu i gemcytabiny- terapia oparta.
24. Ocena badacza, że ​​uczestnik nie powinien brać udziału w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby uczestnik przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.