Uno studio di fase 3b, in aperto, multicentrico su Durvalumab in combinazione con chemioterapia a base di gemcitabina come trattamento 1L per i pazienti cinesi con tumori delle vie biliari non resecabili (BTC) (TopDouble)

Criterio di inclusione:

1. Il partecipante deve avere ≥ 18 anni al momento dello screening.
2. BTC avanzato o metastatico istologicamente confermato, non resecabile, incluso colangiocarcinoma (intraepatico o extraepatico), carcinoma della cistifellea.
3. I partecipanti con malattia precedentemente non trattata sono idonei se presentati con BTC non resecabile o metastatico alla diagnosi iniziale.
4. È consentito un precedente trattamento con intento curativo (chirurgia e, se somministrato in ambito adiuvante, chemioterapia e/o radioterapia), con recidiva di malattia >6 mesi. Ciò include i partecipanti con malattia residua dopo l'intervento chirurgico, che hanno ricevuto chemioterapia, chemioembolizzazione o radioterapia.
5. PS OMS/ECOG da 0 a 2.
6. Almeno una lesione che si qualifica come RECIST 1.1 TL al basale.
7. I partecipanti con infezione da HBV (caratterizzata da HBsAg positivo e/o anti-HBcAb con HBV DNA rilevabile, come da standard di laboratorio locali) devono essere trattati con terapia antivirale, come da prassi istituzionale, per garantire un'adeguata soppressione virale (come da standard di laboratorio locali ) prima dell'iscrizione. I partecipanti devono rimanere in terapia antivirale per la durata dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio. I partecipanti che risultano positivi al test anti-HBc con HBV DNA non rilevabile (secondo gli standard di laboratorio locali) non necessitano di terapia antivirale prima dell'arruolamento. Questi partecipanti verranno testati ad ogni ciclo per monitorare i livelli di HBV DNA e iniziare la terapia antivirale se viene rilevato HBV DNA (secondo gli standard di laboratorio locali). I partecipanti HBV DNA rilevabili devono iniziare e rimanere in terapia antivirale per la durata dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio.

8. Adeguata funzione degli organi e del midollo, come definito di seguito.

   • Emoglobina ≥ 9 g/dL
   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/L
   • Conta piastrinica ≥ 100 × 109/L
   • Bilirubina sierica ≤ 2,0 × ULN; questo non si applicherà ai partecipanti con sindrome di Gilbert confermata. Qualsiasi ostruzione biliare clinicamente significativa deve essere risolta prima dell'arruolamento.
   • ALT e AST ≤ 2,5 × ULN. Per i partecipanti con metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5 × ULN.
   • Clearance della creatinina calcolata > 50 ml/minuto come determinato da Cockcroft-Gault (utilizzando il peso corporeo effettivo) o clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore. Per i regimi chemioterapici comprendenti carboplatino, oxaliplatino o gemcitabina in monoterapia, la soglia raccomandata per la clearance della creatinina calcolata è > 40 mL/minuto come determinato da Cockcroft-Gault (utilizzando il peso corporeo effettivo) o la clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore.
9. Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
10. Peso corporeo > 30 kg.
11. Maschio o femmina.
12. Test di gravidanza negativo (siero) per donne in età fertile.

13. Le partecipanti di sesso femminile devono essere in post-menopausa da un anno (amenorrea da 12 mesi senza una causa medica alternativa), chirurgicamente sterili o utilizzare una forma altamente efficace di controllo delle nascite (un metodo contraccettivo altamente efficace è definito come uno che può raggiungere un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se utilizzato in modo coerente e corretto). Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace (vedere l'Appendice H per un elenco completo dei metodi di controllo delle nascite altamente efficaci). Avrebbero dovuto essere stabili sul metodo contraccettivo prescelto dal momento dello screening per tutta la durata totale dello studio e il periodo di sospensione del farmaco (90 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio con durvalumab o 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab e terapia a base di gemcitabina).

    - I partner maschi non sterilizzati di una donna in età fertile devono utilizzare un preservativo maschile più spermicida (solo preservativo nei paesi in cui gli spermicidi non sono approvati) durante questo periodo. La cessazione del controllo delle nascite dopo questo punto dovrebbe essere discussa con un medico responsabile. L'astinenza periodica, così come il ritmo e i metodi di astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite.

14. I partecipanti di sesso maschile che intendono essere sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono essere chirurgicamente sterili o utilizzare un metodo contraccettivo accettabile (vedere Appendice H) dal momento dello screening per tutta la durata totale dello studio e il periodo di sospensione del farmaco (90 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento in studio con durvalumab o 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab e terapia a base di gemcitabina) per prevenire la gravidanza in un partner. I partecipanti di sesso maschile non devono donare o conservare lo sperma durante questo stesso periodo di tempo.

    - Anche le partner di sesso femminile (in età fertile) dei partecipanti di sesso maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante questo periodo.

15. Il partecipante è in grado di fornire il consenso informato firmato come descritto nell'Appendice A, Sezione A3, che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencate nell'ICF e nel presente protocollo.
16. Il consenso informato scritto del partecipante è stato ottenuto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Carcinoma ampollare.
2. A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattia (come malattie sistemiche gravi o non controllate, inclusa ipertensione incontrollata, malattie emorragiche attive, infezione attiva, ILD/polmonite attiva, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea, malattie psichiatriche/situazioni sociali), storia di trapianto di organi allogenici, che, a parere dello sperimentatore, rende indesiderabile la partecipazione del partecipante allo studio o che metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo.

3. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate, tra cui malattia infiammatoria intestinale [p. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.). Fanno eccezione a questo criterio:

   • Partecipanti con vitiligine o alopecia.
   • - Partecipanti con ipotiroidismo (p. es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con sostituzione ormonale.
   • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica.
   • I partecipanti senza una malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio.
   • Partecipanti con malattia celiaca controllata solo dalla dieta.
   • I partecipanti con linfopenia di grado ≥ 2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio
4. Storia di un altro tumore maligno primario, ad eccezione del tumore maligno trattato con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥ 5 anni prima della prima dose dell'intervento dello studio e con basso potenziale rischio di recidiva, carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o lentigo maligna che ha subito una terapia potenzialmente curativa, o carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
5. Storia di carcinomatosi leptomeningea.
6. Storia di immunodeficienza primaria attiva.
7. Noto per essere risultato positivo all'HIV (anticorpi HIV 1/2 positivi) o infezione da tubercolosi attiva (valutazione clinica che può includere storia clinica, esame fisico e risultati radiografici o test della tubercolosi in linea con la pratica locale).
8. Partecipanti coinfettati con HBV (presenza di HBsAg e/o anti-HBcAb con DNA HBV rilevabile, come da standard di laboratorio locali) e HCV (presenza di anticorpi anti-HCV), o coinfettati con HBV e HDV (presenza di anticorpi anti-HDV anticorpi).

9. Tossicità persistenti (grado CTCAE > 2) causate da precedente terapia antitumorale; alopecia e vitiligine sono escluse tossicità.

   • I partecipanti con neuropatia di grado ≥ 2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.
   • I partecipanti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbata dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
10. Storia di precedenti o attuali metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale (incluse malattie asintomatiche e adeguatamente trattate). I partecipanti con sospette metastasi cerebrali allo screening devono sottoporsi a una risonanza magnetica (preferita) o TC, ciascuna preferibilmente con contrasto IV del cervello prima dell'ingresso nello studio.
11. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli interventi dello studio o a uno qualsiasi degli eccipienti dell'intervento dello studio.
12. Qualsiasi chemioterapia concomitante, diversa da quella consentita nello studio, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante della terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (p. es., terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
13. Radioterapia palliativa con un campo di radiazioni limitato entro 2 settimane dalla prima dose dell'intervento dello studio o radioterapia con un ampio campo di radiazioni o radioterapia che interessa più del 30% del midollo osseo entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio. È consentita una precedente terapia locoregionale, come la radioembolizzazione, purché effettuata più di 2 settimane prima.
14. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio (vedere Appendice J). I partecipanti iscritti non devono ricevere vaccino vivo durante l'intervento di studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
15. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. La chirurgia minore di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile se eseguita più di 14 giorni prima della prima dose di IP.
16. Precedente esposizione a terapia immuno-mediata inclusi, ma non limitati a, altri anticorpi anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-PD-L2, esclusi i vaccini terapeutici antitumorali.

17. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio:

    • Steroidi intranasali, inalatori o topici o iniezioni locali di steroidi (p. es., iniezione intra-articolare).
    • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente.
    • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con TAC).
18. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, terapia mirata, terapia biologica o mAb) entro 28 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio o 5 emivite del rispettivo intervento dello studio, a seconda di quale sia il più lungo.
19. Partecipazione a un altro studio clinico con un intervento di studio somministrato negli ultimi 3 mesi.
20. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
21. Precedente randomizzazione o intervento di studio in un precedente studio clinico su durvalumab, indipendentemente dall'assegnazione del braccio di intervento dello studio.
22. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca che per il personale presso il sito dello studio).
23. Partecipanti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o partecipanti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening a 90 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio con durvalumab o 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab e gemcitabina- terapia basata.
24. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il partecipante non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il partecipante rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.