En fase 3b, åpen, multisenterstudie på Durvalumab i kombinasjon med gemcitabinbasert kjemoterapi som 1L-behandling for kinesiske pasienter med uoperabel galleveiskreft (BTC) (TopDouble)

Inklusjonskriterier:

1. Deltakeren må være ≥ 18 år på tidspunktet for screening.
2. Histologisk bekreftet, ikke-opererbar avansert eller metastatisk BTC inkludert kolangiokarsinom (intrahepatisk eller ekstrahepatisk), galleblærekarsinom.
3. Deltakere med tidligere ubehandlet sykdom er kvalifisert hvis presentert med inoperabel eller metastatisk BTC ved første diagnose.
4. Forutgående kurativ intensjonsbehandling (kirurgi og, hvis gitt i adjuvant setting, kjemoterapi og/eller stråling) er tillatt, med tilbakevendende sykdom >6 måneder. Dette inkluderer deltakere med gjenværende sykdom etter operasjon, som fikk kjemoterapi, kjemoembolisering eller strålebehandling.
5. En WHO/ECOG PS på 0 til 2.
6. Minst én lesjon som kvalifiserer som en RECIST 1,1 TL ved baseline.
7. Deltakere med HBV-infeksjon (som karakterisert ved positiv HBsAg og/eller anti-HBcAb med påviselig HBV-DNA, i henhold til lokale laboratoriestandarder) må behandles med antiviral terapi, i henhold til institusjonspraksis, for å sikre tilstrekkelig viral undertrykkelse (i henhold til lokale laboratoriestandarder) ) før påmelding. Deltakerne må forbli på antiviral terapi i studiens varighet og i 6 måneder etter siste dose av studieintervensjonen. Deltakere som tester positivt for anti-HBc med upåviselig HBV-DNA (i henhold til lokale laboratoriestandarder) trenger ikke antiviral behandling før registrering. Disse deltakerne vil bli testet ved hver syklus for å overvåke HBV-DNA-nivåer og starte antiviral terapi hvis HBV-DNA oppdages (i henhold til lokale laboratoriestandarder). Deltakere som kan påvises med HBV-DNA, må starte og forbli på antiviral terapi i studiens varighet og i 6 måneder etter siste dose med studieintervensjon.

8. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon, som definert nedenfor.

   • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
   • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 × 109/L
   • Blodplateantall ≥ 100 × 109/L
   • Serumbilirubin ≤ 2,0 × ULN; dette vil ikke gjelde deltakere med bekreftet Gilberts syndrom. Enhver klinisk signifikant biliær obstruksjon bør løses før registrering.
   • ALT og AST ≤ 2,5 × ULN. For deltakere med levermetastaser, ALAT og ASAT ≤ 5 × ULN.
   • Beregnet kreatininclearance > 50 ml/minutt som bestemt av Cockcroft-Gault (ved bruk av faktisk kroppsvekt) eller 24-timers urinkreatininclearance. For kjemoterapiregimer inkludert karboplatin, oksaliplatin eller gemcitabin som monoterapi, er den anbefalte terskelen for beregnet kreatininclearance > 40 ml/minutt som bestemt av Cockcroft-Gault (ved bruk av faktisk kroppsvekt) eller 24-timers urinkreatininclearance.
9. Må ha en forventet levetid på minst 12 uker.
10. Kroppsvekt > 30 kg.
11. Mann eller kvinne.
12. Negativ graviditetstest (serum) for kvinner i fertil alder.

13. Kvinnelige deltakere må være ett år post-menopausale (amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak), kirurgisk sterile eller bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (en svært effektiv prevensjonsmetode er definert som en som kan oppnå en feilrate på mindre enn 1 % per år når den brukes konsekvent og riktig). Kvinner i fertil alder må godta å bruke én svært effektiv prevensjonsmetode (se vedlegg H for en fullstendig liste over svært effektive prevensjonsmetoder). De skulle ha vært stabile på den valgte prevensjonsmetoden fra tidspunktet for screening gjennom hele studiens varighet og utvaskingsperioden (90 dager etter siste dose av studieintervensjon med durvalumab eller 180 dager etter siste dose med durvalumab og gemcitabinbasert terapi).

    - Ikke-steriliserte mannlige partnere til en kvinne i fertil alder må bruke kondom for menn pluss spermicid (kondom alene i land der spermicider ikke er godkjent) i hele denne perioden. Opphør av prevensjon etter dette punktet bør diskuteres med ansvarlig lege. Periodisk avholdenhet, samt rytme- og abstinensmetoder er ikke akseptable metoder for prevensjon.

14. Mannlige deltakere som har til hensikt å være seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må være kirurgisk sterile eller bruke en akseptabel prevensjonsmetode (se vedlegg H) fra tidspunktet for screening gjennom hele studiens varighet og utvaskingsperioden (90). dager etter siste dose av studieintervensjon med durvalumab eller 180 dager etter siste dose med durvalumab og gemcitabin-basert behandling) for å forhindre graviditet hos en partner. Mannlige deltakere må ikke donere eller banke sæd i samme tidsperiode.

    - Kvinnelige partnere (med fruktbarhet) til mannlige deltakere må også bruke en svært effektiv prevensjonsmetode gjennom denne perioden.

15. Deltakeren er i stand til å gi signert informert samtykke som beskrevet i vedlegg A, seksjon A3, som inkluderer overholdelse av kravene og restriksjonene oppført i ICF og i denne protokollen.
16. Skriftlig informert samtykke fra deltakeren er innhentet før eventuelle studierelaterte prosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

1. Ampulært karsinom.
2. Som bedømt av etterforskeren, alle bevis på sykdommer (som alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert ukontrollert hypertensjon, aktive blødningssykdommer, aktiv infeksjon, aktiv ILD/pneumonitt, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré, psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner), anamnese med allogen organtransplantasjon, som etter etterforskerens mening gjør det uønsket for deltakeren å delta i studien eller som vil sette overholdelse av protokollen i fare.

3. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidosesyndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt], Graves sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

   • Deltakere med vitiligo eller alopecia.
   • Deltakere med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonerstatning.
   • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi.
   • Deltakere uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter samråd med studielegen.
   • Deltakere med cøliaki kontrollert av diett alene.
   • Deltakere med ≥ grad 2 lymfopeni vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen
4. Anamnese med en annen primær malignitet, bortsett fra malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥ 5 år før den første dosen av studieintervensjon og med lav potensiell risiko for tilbakefall, basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller lentigo maligna som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, eller tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom.
5. Historie med leptomeningeal karsinomatose.
6. Anamnese med aktiv primær immunsvikt.
7. Kjent for å ha testet positivt for HIV (positive HIV 1/2 antistoffer) eller aktiv tuberkuloseinfeksjon (klinisk evaluering som kan inkludere klinisk historie, fysisk undersøkelse og røntgenfunn, eller tuberkulosetesting i tråd med lokal praksis).
8. Deltakere samtidig infisert med HBV (tilstedeværelse av HBsAg og/eller anti-HBcAb med påvisbart HBV-DNA, i henhold til lokale laboratoriestandarder) og HCV (tilstedeværelse av anti-HCV-antistoffer), eller samtidig infisert med HBV og HDV (tilstedeværelse av anti-HDV antistoffer).

9. Vedvarende toksisitet (CTCAE grad > 2) forårsaket av tidligere kreftbehandling; alopecia og vitiligo er ekskluderte toksisiteter.

   • Deltakere med grad ≥ 2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen.
   • Deltakere med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen.
10. Anamnese med tidligere eller nåværende, hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon (inkludert asymptomatisk og tilstrekkelig behandlet sykdom). Deltakere med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør ha en MR (foretrukket) eller CT-skanning, hver fortrinnsvis med IV-kontrast av hjernen før studiestart.
11. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studieintervensjonen eller noen av studieintervensjonens hjelpestoffer.
12. Eventuell samtidig kjemoterapi, annet enn den som er tillatt i studien, IP, biologisk eller hormonell terapi for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt.
13. Palliativ strålebehandling med et begrenset strålefelt innen 2 uker etter første dose studieintervensjon, eller strålebehandling med et bredt felt av strålebehandling eller strålebehandling som påvirker mer enn 30 % av benmargen innen 4 uker før første dose studieintervensjon. Tidligere lokoregional terapi, slik som radioembolisering, er tillatt så lenge det gjøres mer enn 2 uker før.
14. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av studieintervensjon (se vedlegg J). Registrerte deltakere bør ikke motta levende vaksine mens de mottar studieintervensjon og opptil 30 dager etter siste dose av IP.
15. Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av IP. Mindre operasjoner av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt hvis utført mer enn 14 dager før første dose av IP.
16. Tidligere eksponering for immun-mediert terapi inkludert, men ikke begrenset til, andre anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD-L1- og anti-PD-L2-antistoffer, unntatt terapeutiske antikreftvaksiner.

17. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    • Intranasale, inhalerte eller aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon).
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende.
    • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning).
18. Mottak av den siste dosen av kreftbehandling (kjemoterapi, målrettet terapi, biologisk terapi eller mAbs) innen 28 dager før den første dosen med studieintervensjon eller 5 halveringstider av den respektive studieintervensjonen, avhengig av hva som er lengst.
19. Deltakelse i en annen klinisk studie med en studieintervensjon administrert i løpet av de siste 3 månedene.
20. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie, eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie.
21. Tidligere randomisering eller studieintervensjon i en tidligere klinisk studie med durvalumab, uavhengig av studieintervensjonsarmtildeling.
22. Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både AstraZeneca-ansatte og/eller ansatte ved studiestedet).
23. Kvinnelige deltakere som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige deltakere med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose av studieintervensjon med durvalumab eller 180 dager etter siste dose av durvalumab og gemcitabin- basert terapi.
24. Vurdering fra etterforskeren om at deltakeren ikke skal delta i studien hvis det er usannsynlig at deltakeren vil overholde studiens prosedyrer, restriksjoner og krav.