3b fázisú, nyílt, többközpontú vizsgálat a durvalumabról gemcitabin alapú kemoterápiával kombinálva, mint 1 literes kezelést nem reszekálható epeúti rákban (BTC) szenvedő kínai betegek számára (TopDouble)

Bevételi kritériumok:

1. A résztvevőnek legalább 18 évesnek kell lennie a szűrés időpontjában.
2. Szövettanilag igazolt, nem reszekálható előrehaladott vagy metasztatikus BTC, beleértve a cholangiocarcinomát (intrahepatikus vagy extrahepatikus), epehólyag-karcinómát.
3. A korábban kezeletlen betegségben szenvedő résztvevők jogosultak, ha a kezdeti diagnóziskor nem reszekálható vagy metasztatikus BTC-vel rendelkeznek.
4. Korábbi gyógyító szándékú kezelés (műtét és, ha adjuváns kezelésben adják, kemoterápia és/vagy sugárkezelés) megengedett, 6 hónapnál hosszabb visszatérő betegség esetén. Ez magában foglalja azokat a résztvevőket, akiknek a műtét után fennmaradó betegsége van, és akik kemoterápiát, kemoembolizációt vagy radioterápiát kaptak.
5. A WHO/ECOG PS 0 és 2 között van.
6. Legalább egy olyan elváltozás, amely az alapvonalon RECIST 1.1 TL-nek minősül.
7. A HBV fertőzésben szenvedő résztvevőket (amit pozitív HBsAg és/vagy anti-HBcAb jellemez kimutatható HBV DNS-sel, a helyi laboratóriumi szabványok szerint) vírusellenes kezelésben kell részesíteni az intézményi gyakorlatnak megfelelően a megfelelő vírusszuppresszió biztosítása érdekében (a helyi laboratóriumi szabványok szerint). ) a jelentkezés előtt. A résztvevőknek antivirális terápiában kell maradniuk a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálati beavatkozás utolsó adagját követő 6 hónapig. Azok a résztvevők, akiknél az anti-HBc pozitív eredményt adnak kimutathatatlan HBV DNS-sel (a helyi laboratóriumi szabványok szerint), nincs szükségük vírusellenes kezelésre a beiratkozás előtt. Ezeket a résztvevőket minden ciklusban tesztelik a HBV DNS szintjének monitorozása érdekében, és vírusellenes terápia megkezdését, ha HBV DNS-t észlelnek (a helyi laboratóriumi szabványok szerint). A HBV DNS-sel kimutatható résztvevőknek vírusellenes terápiát kell kezdeniük, és a vizsgálat időtartama alatt, valamint a vizsgálati beavatkozás utolsó adagját követő 6 hónapig azt kell folytatniuk.

8. Megfelelő szerv- és csontvelőfunkció, az alábbiakban meghatározottak szerint.

   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
   • Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 × 109/L
   • Thrombocytaszám ≥ 100 × 109/L
   • Szérum bilirubin ≤ 2,0 × ULN; ez nem vonatkozik a megerősített Gilbert-szindrómában szenvedő résztvevőkre. Bármilyen klinikailag jelentős epeúti elzáródást meg kell oldani a felvétel előtt.
   • ALT és AST ≤ 2,5 × ULN. A májmetasztázisokkal rendelkező résztvevők esetében az ALT és AST ≤ 5 × ULN.
   • Számított kreatinin-clearance > 50 ml/perc, a Cockcroft-Gault módszerrel (tényleges testtömeg alapján) vagy a 24 órás vizelet kreatinin-clearance-e alapján. A karboplatint, oxaliplatint vagy gemcitabint tartalmazó kemoterápiás sémák esetében a számított kreatinin-clearance javasolt küszöbértéke > 40 ml/perc, a Cockcroft-Gault módszerrel (a tényleges testtömeg alapján) vagy a 24 órás vizelet kreatinin-clearance-e alapján.
9. A várható élettartamnak legalább 12 hétnek kell lennie.
10. Testtömeg > 30 kg.
11. Férfi vagy nő.
12. Negatív terhességi teszt (szérum) fogamzóképes korú nők számára.

13. A női résztvevőknek egy évvel a menopauza után kell lenniük (12 hónapig amenorrhoeásnak kell lenniük alternatív orvosi ok nélkül), műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy egy nagyon hatékony fogamzásgátlási módot kell használniuk (nagyon hatékony fogamzásgátlási módszernek azt nevezzük, amely képes elérni a sikertelenségi arányt kevesebb, mint évi 1% következetes és helyes használat esetén). A fogamzóképes korban lévő nőknek bele kell állniuk egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazásába (a rendkívül hatékony születésszabályozási módszerek teljes listáját lásd a H függelékben). Stabilnak kellett lenniük a választott fogamzásgátlási módszerrel a szűréstől kezdve a vizsgálat teljes időtartama és a gyógyszer kiürülési időszaka alatt (90 nappal a vizsgálati beavatkozás utolsó adagja után durvalumab vagy 180 nappal az utolsó durvalumab adag után). és gemcitabin alapú terápia).

    - Fogamzóképes korban lévő nők nem sterilizált férfi partnereinek férfi óvszert és spermicidet kell használniuk (azokban az országokban, ahol a spermicidek nem engedélyezettek), ezen időszak alatt. A fogamzásgátlás leállítását ezt követően a felelős orvossal kell megbeszélni. Az időszakos absztinencia, valamint a ritmus- és megvonási módszerek nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek.

14. A fogamzóképes női partnerrel szexuális életet folytatni szándékozó férfi résztvevőknek a szűrés időpontjától kezdve műtétileg sterileknek vagy elfogadható fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk (lásd a H mellékletet) a vizsgálat teljes időtartama és a gyógyszer kiürülési időszaka alatt (90). nappal a durvalumabbal végzett vizsgálati beavatkozás utolsó adagja után vagy 180 nappal a durvalumab és gemcitabin alapú utolsó adag után), hogy megelőzzék a partner terhességét. Ugyanebben az időszakban a férfi résztvevők nem adományozhatnak vagy nem gyűjthetnek spermát.

    - A férfi résztvevők női partnereinek (fogamzóképes korú) szintén rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk ebben az időszakban.

15. A résztvevő képes aláírt, tájékozott hozzájárulást adni az A. függelék A3. szakaszában leírtak szerint, amely magában foglalja az ICF-ben és a jelen jegyzőkönyvben felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását.
16. A résztvevő írásos beleegyezése a vizsgálattal kapcsolatos eljárások megkezdése előtt megtörtént.

Kizárási kritériumok:

1. Ampulláris karcinóma.
2. A vizsgáló megítélése szerint a betegségekre utaló bármely bizonyíték (például súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségek, beleértve az ellenőrizetlen magas vérnyomást, aktív vérzéses betegségeket, aktív fertőzést, aktív ILD-t/tüdőgyulladást, hasmenéssel járó súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat, pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket), allogén szervátültetés kórtörténetében, ami a vizsgáló véleménye szerint nem kívánatos a résztvevő számára a vizsgálatban való részvételt, vagy ami veszélyeztetné a protokoll betartását.

3. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek, beleértve a gyulladásos bélbetegséget [pl. vastagbélgyulladás vagy Crohn-betegség], divertikulitisz [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosus, szarkoidózis szindróma vagy Wegener-szindróma [granulomatosis polyangiitisszel], Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.). A következők kivételek e kritérium alól:

   • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedők.
   • A pajzsmirigy alulműködésben szenvedő (pl. Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek stabilak a hormonpótlásban.
   • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát.
   • Azok a résztvevők, akik az elmúlt 5 évben nem szenvedtek aktív betegséget, bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően.
   • Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek.
   • A ≥ 2. fokozatú limfopeniában szenvedő résztvevőket eseti alapon értékelik a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően
4. Más primer rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve a gyógyító szándékkal kezelt, aktív betegséget nem ismert rosszindulatú daganatot, ≥ 5 évvel a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata, bőr bazálissejtes karcinóma, laphámsejtes karcinóma vagy lentigo maligna, amely potenciálisan gyógyító terápián esett át, vagy megfelelően kezelt karcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül.
5. Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében.
6. Aktív primer immunhiány anamnézisében.
7. Ismert, hogy HIV-teszt (pozitív HIV 1/2 antitestek) vagy aktív tuberkulózis-fertőzés (klinikai értékelés, amely magában foglalhatja a klinikai előzményeket, fizikális vizsgálatot és radiográfiai leleteket, vagy a helyi gyakorlatnak megfelelő tuberkulózistesztet) pozitívnak bizonyult.
8. HBV-vel (HBsAg és/vagy anti-HBcAb jelenléte kimutatható HBV DNS-sel, a helyi laboratóriumi szabványok szerint) és HCV-vel (HCV elleni antitestek jelenléte), vagy HBV-vel és HDV-vel (anti-HDV jelenléte) együtt fertőzött résztvevők antitestek).

9. Korábbi rákellenes terápia által okozott tartós toxicitások (CTCAE fokozat > 2); Az alopecia és a vitiligo kizárt toxicitás.

   • A ≥ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő résztvevőket eseti alapon értékelik a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően.
   • Az irreverzibilis toxicitású résztvevők, akiknél ésszerűen nem várható, hogy a durvalumab-kezelés súlyosbítja őket, csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően vehetők fel.
10. Korábbi vagy jelenlegi agyi metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió (beleértve a tünetmentes és megfelelően kezelt betegséget). Azon résztvevőknél, akiknél a szűrés során agyi metasztázisok gyanúja merül fel, MRI-t (előnyös) vagy CT-vizsgálatot kell végezni, mindegyiket lehetőleg intravénás agyi kontrasztanyaggal a vizsgálatba való belépés előtt.
11. Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgálati beavatkozás bármelyikével vagy a vizsgálati beavatkozás bármely segédanyagával szemben.
12. Bármilyen egyidejű kemoterápia, a vizsgálatban megengedetttől eltérő, IP, biológiai vagy hormonális terápia a rák kezelésére. Hormonterápia egyidejű alkalmazása nem daganatos betegségek esetén (pl. hormonpótló terápia) elfogadható.
13. A vizsgálati beavatkozás első dózisát követő 2 héten belül korlátozott sugárterű palliatív sugárterápia vagy a vizsgálati beavatkozás első dózisát megelőző 4 héten belül széles sugárterű vagy a csontvelő több mint 30%-át érintő sugárterápia. Korábbi lokoregionális terápia, például radioembolizáció megengedett, mindaddig, amíg ezt megelőzően több mint 2 héttel végezték.
14. Élő, legyengített vakcina beérkezése a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 30 napon belül (lásd a J. függeléket). A beiratkozott résztvevők nem kaphatnak élő vakcinát a vizsgálati beavatkozás alatt és az utolsó IP-dózis után 30 napig.
15. Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló meghatározása szerint) az IP első adagját megelőző 28 napon belül. Az izolált elváltozások kisebb műtétje palliatív szándékkal elfogadható, ha az IP első adagja előtt több mint 14 nappal történik.
16. Immunmediált terápia előtti expozíció, beleértve, de nem kizárólagosan, más anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 és anti-PD-L2 antitesteket, kivéve a terápiás rákellenes vakcinákat.

17. Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab első adagja előtt 14 napon belül. A következők kivételek e kritérium alól:

    • Intranazális, inhalációs vagy helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció).
    • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisban, amely nem haladhatja meg a 10 mg/nap prednizont vagy annak megfelelőjét.
    • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció).
18. A rákellenes terápia (kemoterápia, célzott terápia, biológiai terápia vagy mAb-k) utolsó adagjának kézhezvétele a vizsgálati beavatkozás első dózisát megelőző 28 napon belül, vagy a megfelelő vizsgálati beavatkozás 5 felezési idejében, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
19. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban az elmúlt 3 hónapban végzett vizsgálati beavatkozással.
20. Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha megfigyeléses (beavatkozás nélküli) klinikai vizsgálatról van szó, vagy egy intervenciós vizsgálat nyomon követési időszakában.
21. Korábbi randomizálás vagy vizsgálati beavatkozás egy korábbi durvalumab klinikai vizsgálatban, függetlenül a vizsgálati beavatkozási kar kiosztásától.
22. A vizsgálat tervezésében és/vagy lebonyolításában való részvétel (az AstraZeneca személyzetére és/vagy a vizsgálat helyszínén dolgozó személyzetre egyaránt vonatkozik).
23. Női résztvevők, akik terhesek vagy szoptatnak, vagy reproduktív potenciállal rendelkező férfi vagy női résztvevők, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a durvalumab vizsgálati beavatkozás utolsó adagja után 90 napig vagy a durvalumab és gemcitabin utolsó adagja után 180 napig. alapú terápia.
24. A vizsgáló döntése, miszerint a résztvevő nem vehet részt a vizsgálatban, ha a résztvevő valószínűleg nem tesz eleget a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek.