Un estudio multicéntrico, abierto y de fase 3b sobre durvalumab en combinación con quimioterapia basada en gemcitabina como tratamiento de 1 l para pacientes chinos con cánceres irresecables de las vías biliares (BTC) (TopDouble)

Criterios de inclusión:

1. El participante debe tener ≥ 18 años en el momento de la selección.
2. BTC avanzado o metastásico no resecable confirmado histológicamente, incluido colangiocarcinoma (intrahepático o extrahepático), carcinoma de vesícula biliar.
3. Los participantes con enfermedad no tratada previamente son elegibles si presentan BTC no resecable o metastásico en el diagnóstico inicial.
4. Se permite el tratamiento previo con intención curativa (cirugía y, si se administra como adyuvante, quimioterapia y/o radiación), con enfermedad recurrente >6 meses. Esto incluye participantes con enfermedad residual después de la cirugía, que recibieron quimioterapia, quimioembolización o radioterapia.
5. Un PS de OMS/ECOG de 0 a 2.
6. Al menos una lesión que califique como RECIST 1.1 TL al inicio del estudio.
7. Los participantes con infección por VHB (caracterizada por HBsAg y/o anti-HBcAb positivo con ADN de VHB detectable, según las normas del laboratorio local) deben recibir tratamiento antiviral, según la práctica institucional, para garantizar una supresión viral adecuada (según las normas del laboratorio local). ) antes de la inscripción. Los participantes deben permanecer en terapia antiviral durante la duración del estudio y durante 6 meses después de la última dosis de la intervención del estudio. Los participantes que dan positivo para anti-HBc con ADN del VHB indetectable (según los estándares del laboratorio local) no requieren terapia antiviral antes de la inscripción. Estos participantes serán evaluados en cada ciclo para monitorear los niveles de ADN del VHB e iniciar la terapia antiviral si se detecta ADN del VHB (según los estándares del laboratorio local). Los participantes con detección de ADN del VHB deben iniciar y continuar con la terapia antiviral durante la duración del estudio y durante 6 meses después de la última dosis de la intervención del estudio.

8. Función adecuada de los órganos y la médula, como se define a continuación.

   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L
   • Bilirrubina sérica ≤ 2,0 × LSN; esto no se aplicará a los participantes con síndrome de Gilbert confirmado. Cualquier obstrucción biliar clínicamente significativa debe resolverse antes de la inscripción.
   • ALT y AST ≤ 2,5 × LSN. Para participantes con metástasis hepáticas, ALT y AST ≤ 5 × LSN.
   • Depuración de creatinina calculada > 50 ml/minuto según lo determinado por Cockcroft-Gault (utilizando el peso corporal real) o depuración de creatinina en orina de 24 horas. Para los regímenes de quimioterapia que incluyen carboplatino, oxaliplatino o gemcitabina como monoterapia, el umbral recomendado para el aclaramiento de creatinina calculado es > 40 ml/minuto según lo determinado por Cockcroft-Gault (usando el peso corporal real) o el aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas.
9. Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.
10. Peso corporal > 30 kg.
11. Masculino o femenino.
12. Prueba de embarazo negativa (suero) para mujeres en edad fértil.

13. Las participantes femeninas deben ser posmenopáusicas de un año (amenorreica durante 12 meses sin una causa médica alternativa), esterilizadas quirúrgicamente o usando un método anticonceptivo altamente efectivo (un método anticonceptivo altamente efectivo se define como uno que puede lograr una tasa de falla de menos del 1% por año cuando se usa consistente y correctamente). Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo (consulte el Apéndice H para obtener una lista completa de los métodos anticonceptivos altamente efectivos). Deberían haber permanecido estables con el método anticonceptivo elegido desde el momento de la selección a lo largo de la duración total del estudio y el período de lavado del fármaco (90 días después de la última dosis de la intervención del estudio con durvalumab o 180 días después de la última dosis de durvalumab y terapia basada en gemcitabina).

    - Las parejas masculinas no esterilizadas de una mujer en edad fértil deben usar un condón masculino más espermicida (preservativo solo en países donde los espermicidas no están aprobados) durante este período. El cese del control de la natalidad después de este punto debe discutirse con un médico responsable. La abstinencia periódica, así como los métodos de ritmo y abstinencia no son métodos aceptables de control de la natalidad.

14. Los participantes masculinos que tengan la intención de ser sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben ser estériles quirúrgicamente o usar un método anticonceptivo aceptable (consulte el Apéndice H) desde el momento de la selección hasta la duración total del estudio y el período de lavado de medicamentos (90 días después de la última dosis de la intervención del estudio con durvalumab o 180 días después de la última dosis de durvalumab y terapia basada en gemcitabina) para prevenir el embarazo en una pareja. Los participantes masculinos no deben donar ni almacenar esperma durante este mismo período de tiempo.

    - Las parejas femeninas (en edad fértil) de los participantes masculinos también deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante este período.

15. El participante es capaz de dar su consentimiento informado firmado como se describe en el Apéndice A, Sección A3, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el ICF y en este protocolo.
16. Se ha obtenido el consentimiento informado por escrito del participante antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Carcinoma ampular.
2. A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades (como enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada, enfermedades hemorrágicas activas, infección activa, EPI activa/neumonitis, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea, enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales), antecedentes de trasplante alogénico de órganos que, a juicio del investigador, haga indeseable que el participante participe en el estudio o que comprometa el cumplimiento del protocolo.

3. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis], enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.). Son excepciones a este criterio las siguientes:

   • Participantes con vitíligo o alopecia.
   • Participantes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal.
   • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
   • Se pueden incluir participantes sin una enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
   • Participantes con enfermedad celíaca controlada solo con dieta.
   • Los participantes con linfopenia de grado ≥ 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
4. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, excepto neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis de la intervención del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia, carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o lentigo maligno que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa, o carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
5. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea.
6. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.
7. Se sabe que dio positivo en la prueba del VIH (anticuerpos VIH 1/2 positivos) o infección tuberculosa activa (evaluación clínica que puede incluir historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, o prueba de tuberculosis de acuerdo con la práctica local).
8. Participantes coinfectados con HBV (presencia de HBsAg y/o anti-HBcAb con ADN de HBV detectable, según los estándares de laboratorio locales) y HCV (presencia de anticuerpos anti-HCV), o coinfectados con HBV y HDV (presencia de anticuerpos anti-HDV). anticuerpos).

9. Toxicidades persistentes (grado CTCAE > 2) causadas por terapia anticancerígena previa; la alopecia y el vitíligo son toxicidades excluidas.

   • Los participantes con neuropatía de Grado ≥ 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
   • Los participantes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se exacerbe por el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
10. Antecedentes de metástasis cerebrales previas o actuales o compresión de la médula espinal (incluida la enfermedad asintomática y tratada adecuadamente). Los participantes con sospecha de metástasis cerebrales en la selección deben someterse a una resonancia magnética (preferido) o una tomografía computarizada, cada una preferiblemente con contraste intravenoso del cerebro antes de ingresar al estudio.
11. Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquiera de las intervenciones del estudio o a cualquiera de los excipientes de la intervención del estudio.
12. Cualquier quimioterapia concurrente, distinta de la permitida en el estudio, terapia IP, biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
13. Radioterapia paliativa con un campo de radiación limitado dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis de la intervención del estudio, o radioterapia con un campo de radiación amplio o radioterapia que afecte a más del 30 % de la médula ósea dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Se permite la terapia locorregional previa, como la radioembolización, siempre que se haya realizado más de 2 semanas antes.
14. Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio (ver Apéndice J). Los participantes inscritos no deben recibir la vacuna viva mientras reciben la intervención del estudio y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
15. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. La cirugía menor de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable si se realiza más de 14 días antes de la primera dosis de IP.
16. Exposición previa a terapia inmunomediada que incluye, entre otros, otros anticuerpos anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 y anti-PD-L2, excluyendo vacunas terapéuticas contra el cáncer.

17. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Esteroides intranasales, inhalados o tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular).
    • Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o su equivalente.
    • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
18. Recibir la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, terapia dirigida, terapia biológica o mAbs) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio o 5 semividas de la intervención del estudio respectiva, lo que sea más largo.
19. Participación en otro estudio clínico con una intervención de estudio administrada en los últimos 3 meses.
20. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista), o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
21. Aleatorización previa o intervención del estudio en un estudio clínico anterior de durvalumab, independientemente de la asignación del brazo de intervención del estudio.
22. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio).
23. Mujeres participantes que están embarazadas o amamantando o participantes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a usar un método anticonceptivo eficaz desde la selección hasta 90 días después de la última dosis de la intervención del estudio con durvalumab o 180 días después de la última dosis de durvalumab y gemcitabina. terapia basada.
24. Juicio del investigador de que el participante no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.