Otevřená, multicentrická studie fáze 3b o durvalumabu v kombinaci s chemoterapií na bázi gemcitabinu jako 1litrové léčbě pro čínské pacienty s neresekovatelným karcinomem žlučových cest (BTC) (TopDouble)

Kritéria pro zařazení:

1. Účastník musí být v době screeningu starší 18 let.
2. Histologicky potvrzené, neresekabilní pokročilé nebo metastatické BTC včetně cholangiokarcinomu (intrahepatálního nebo extrahepatálního), karcinomu žlučníku.
3. Účastníci s dříve neléčeným onemocněním jsou způsobilí, pokud mají při počáteční diagnóze neresekovatelné nebo metastatické BTC.
4. U recidivujících onemocnění > 6 měsíců je povolena předchozí kurativní léčba (chirurgický zákrok a, pokud je podávána v adjuvantní léčbě, chemoterapie a/nebo ozařování). To zahrnuje účastníky se zbytkovým onemocněním po operaci, kteří podstoupili chemoterapii, chemoembolizaci nebo radioterapii.
5. WHO/ECOG PS 0 až 2.
6. Alespoň jedna léze, která se kvalifikuje jako RECIST 1,1 TL na začátku.
7. Účastníci s infekcí HBV (charakterizovanou pozitivní HBsAg a/nebo anti-HBcAb s detekovatelnou HBV DNA, podle místních laboratorních standardů) musí být léčeni antivirovou terapií podle institucionální praxe, aby byla zajištěna adekvátní virová suprese (podle místních laboratorních standardů). ) před zápisem. Účastníci musí zůstat na antivirové terapii po dobu trvání studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní intervence. Účastníci, kteří mají pozitivní test na anti-HBc s nedetekovatelnou DNA HBV (podle místních laboratorních standardů), nepotřebují před zařazením antivirovou terapii. Tito účastníci budou testováni v každém cyklu za účelem sledování hladin HBV DNA a zahájení antivirové terapie, pokud je detekována HBV DNA (podle místních laboratorních standardů). Účastníci detekovatelné HBV DNA musí zahájit antivirovou terapii a zůstat na ní po dobu trvání studie a 6 měsíců po poslední dávce studijní intervence.

8. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže.

   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
   • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109/l
   • Počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l
   • Sérový bilirubin ≤ 2,0 × ULN; to se netýká účastníků s potvrzeným Gilbertovým syndromem. Jakákoli klinicky významná biliární obstrukce by měla být vyřešena před zařazením.
   • ALT a AST ≤ 2,5 × ULN. U účastníků s jaterními metastázami ALT a AST ≤ 5 × ULN.
   • Vypočtená clearance kreatininu > 50 ml/min, jak je stanoveno Cockcroft-Gaultem (za použití skutečné tělesné hmotnosti) nebo clearance kreatininu v moči za 24 hodin. Pro chemoterapeutické režimy zahrnující karboplatinu, oxaliplatinu nebo gemcitabin jako monoterapii je doporučená prahová hodnota pro vypočtenou clearance kreatininu > 40 ml/min, jak stanovil Cockcroft-Gault (za použití skutečné tělesné hmotnosti) nebo clearance kreatininu z moči za 24 hodin.
9. Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů.
10. Tělesná hmotnost > 30 kg.
11. Muž nebo žena.
12. Negativní těhotenský test (sérum) pro ženy ve fertilním věku.

13. Ženy účastnící se menopauzy musí být jeden rok po menopauze (amenorea po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny), chirurgicky sterilní nebo musí používat jednu vysoce účinnou formu antikoncepce (vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako metoda, která může dosáhnout míry selhání. méně než 1 % ročně při důsledném a správném používání). Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s použitím jedné vysoce účinné metody antikoncepce (úplný seznam vysoce účinných metod kontroly porodnosti naleznete v příloze H). Měly být stabilní na zvolené metodě antikoncepce od okamžiku screeningu po celou dobu trvání studie a období vymývání léku (90 dní po poslední dávce studijní intervence s durvalumabem nebo 180 dní po poslední dávce durvalumabu a terapie na bázi gemcitabinu).

    - Nesterilizovaní mužští partneři ženy ve fertilním věku musí během tohoto období používat mužský kondom plus spermicid (samotný kondom v zemích, kde spermicidy nejsou schváleny). Ukončení antikoncepce po tomto bodě by mělo být projednáno s odpovědným lékařem. Periodická abstinence, stejně jako rytmus a abstinenční metody nejsou přijatelné metody antikoncepce.

14. Mužští účastníci, kteří mají v úmyslu být sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí být chirurgicky sterilní nebo používat přijatelnou metodu antikoncepce (viz příloha H) od okamžiku screeningu po celou dobu trvání studie a období vymývání léku (90 dnů po poslední dávce studijní intervence s durvalumabem nebo 180 dnů po poslední dávce durvalumabu a terapie založené na gemcitabinu), aby se zabránilo otěhotnění u partnerky. Mužští účastníci nesmějí během stejného časového období darovat ani ukládat sperma.

    - Partnerky (v plodném věku) mužských účastníků musí po celou dobu také používat vysoce účinnou metodu antikoncepce.

15. Účastník je schopen dát podepsaný informovaný souhlas, jak je popsáno v Příloze A, oddíl A3, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými v ICF a v tomto protokolu.
16. Před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií byl od účastníka získán písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Ampulární karcinom.
2. Jak posoudil zkoušející, jakékoli známky onemocnění (jako jsou závažná nebo nekontrolovaná systémová onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze, aktivní krvácivá onemocnění, aktivní infekce, aktivní intersticiální plicní onemocnění/pneumonitida, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem, psychiatrická onemocnění/sociální situace), anamnézu alogenní transplantace orgánu, což podle názoru výzkumníka činí účast účastníka ve studii nežádoucí nebo by to ohrozilo dodržování protokolu.

3. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou], Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.). Následující výjimky z tohoto kritéria:

   • Účastníci s vitiligem nebo alopecií.
   • Účastníci s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci.
   • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu.
   • Účastníci bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie.
   • Účastníci s celiakií kontrolovaní pouze dietou.
   • Účastníci s lymfopenií ≥ stupně 2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s lékařem studie
4. Anamnéza jiné primární malignity, s výjimkou malignity léčené s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou studijní intervence a s nízkým potenciálním rizikem recidivy, bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo lentigo maligna, který prošel potenciálně kurativní terapií, nebo adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.
5. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze.
6. Anamnéza aktivní primární imunodeficience.
7. Známý pozitivní test na HIV (pozitivní HIV 1/2 protilátky) nebo aktivní tuberkulózní infekci (klinické hodnocení, které může zahrnovat klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy nebo testování na tuberkulózu v souladu s místní praxí).
8. Účastníci koinfikovaní HBV (přítomnost HBsAg a/nebo anti-HBcAb s detekovatelnou HBV DNA, podle místních laboratorních standardů) a HCV (přítomnost anti-HCV protilátek) nebo koinfikovaní HBV a HDV (přítomnost anti-HDV protilátky).

9. Přetrvávající toxicity (CTCAE stupeň > 2) způsobené předchozí protinádorovou léčbou; alopecie a vitiligo jsou vyloučeny toxicity.

   • Účastníci s neuropatií stupně ≥ 2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s lékařem studie.
   • Účastníci s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se léčba durvalumabem zhoršila, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
10. Historie předchozích nebo současných, mozkových metastáz nebo komprese míchy (včetně asymptomatického a adekvátně léčeného onemocnění). Účastníci s podezřením na mozkové metastázy při screeningu by měli mít před vstupem do studie MRI (preferováno) nebo CT sken, každý nejlépe s IV kontrastem mozku.
11. Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli z intervencí studie nebo na kteroukoli pomocnou látku intervence studie.
12. Jakákoli souběžná chemoterapie, jiná než povolená ve studii, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie u stavů nesouvisejících s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
13. Paliativní radioterapie s omezeným polem záření do 2 týdnů od první dávky studijní intervence nebo radioterapie se širokým polem záření nebo radioterapie postihující více než 30 % kostní dřeně do 4 týdnů před první dávkou studijní intervence. Předchozí lokoregionální terapie, jako je radioembolizace, je povolena, pokud byla provedena více než 2 týdny předem.
14. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou studijní intervence (viz Příloha J). Zapsaní účastníci by neměli dostávat živou vakcínu během studijní intervence a do 30 dnů po poslední dávce IP.
15. Velký chirurgický výkon (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Menší chirurgický zákrok izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelný, pokud je proveden více než 14 dní před první dávkou IP.
16. Předchozí expozice imunitně zprostředkované terapii zahrnující, ale bez omezení, jiné anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 a anti-PD-L2 protilátky, s výjimkou terapeutických protirakovinných vakcín.

17. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Intranazální, inhalační nebo topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce).
    • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu.
    • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).
18. Příjem poslední dávky protinádorové terapie (chemoterapie, cílená terapie, biologická léčba nebo mAb) během 28 dnů před první dávkou studijní intervence nebo 5 poločasů příslušné studijní intervence, podle toho, co je delší.
19. Účast v jiné klinické studii se studijní intervencí aplikovanou v posledních 3 měsících.
20. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii, nebo během období sledování intervenční studie.
21. Předchozí randomizace nebo studijní intervence v předchozí klinické studii s durvalumabem, bez ohledu na zařazení do ramene studie.
22. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie).
23. Ženské účastnice, které jsou těhotné nebo kojící nebo mužské či ženské účastnice s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce studijní intervence s durvalumabem nebo 180 dnů po poslední dávce durvalumabu a gemcitabinu- založená terapie.
24. Úsudek zkoušejícího, že účastník by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržel studijní postupy, omezení a požadavky.