Une étude ouverte multicentrique de phase 3b sur le durvalumab en association avec une chimiothérapie à base de gemcitabine comme traitement 1L pour les patients chinois atteints de cancers des voies biliaires non résécables (BTC) (TopDouble)

Critère d'intégration:

1. Le participant doit avoir ≥ 18 ans au moment de la sélection.
2. BTC avancé ou métastatique histologiquement confirmé, non résécable, y compris cholangiocarcinome (intrahépatique ou extrahépatique), carcinome de la vésicule biliaire.
3. Les participants atteints d'une maladie non traitée auparavant sont éligibles s'ils présentent un CTB non résécable ou métastatique lors du diagnostic initial.
4. Un traitement antérieur à visée curative (chirurgie et, s'il est administré en situation adjuvante, chimiothérapie et/ou radiothérapie) est autorisé, en cas de récidive > 6 mois. Cela inclut les participants présentant une maladie résiduelle après la chirurgie, qui ont reçu une chimiothérapie, une chimioembolisation ou une radiothérapie.
5. Un PS OMS/ECOG de 0 à 2.
6. Au moins une lésion qualifiée de RECIST 1.1 TL au départ.
7. Les participants infectés par le VHB (caractérisés par un HBsAg positif et/ou un anti-HBcAb avec un ADN du VHB détectable, selon les normes de laboratoire locales) doivent être traités avec un traitement antiviral, conformément à la pratique institutionnelle, pour assurer une suppression virale adéquate (selon les normes de laboratoire locales ) avant l'inscription. Les participants doivent rester sous traitement antiviral pendant toute la durée de l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose de l'intervention à l'étude. Les participants dont le test anti-HBc est positif avec un ADN du VHB indétectable (conformément aux normes de laboratoire locales) n'ont pas besoin de traitement antiviral avant l'inscription. Ces participants seront testés à chaque cycle pour surveiller les niveaux d'ADN du VHB et initier un traitement antiviral si l'ADN du VHB est détecté (conformément aux normes de laboratoire locales). Les participants détectables par l'ADN du VHB doivent commencer et rester sous traitement antiviral pendant la durée de l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose de l'intervention à l'étude.

8. Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous.

   • Hémoglobine ≥ 9 g/dL
   • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L
   • Numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L
   • Bilirubine sérique ≤ 2,0 × LSN ; cela ne s'appliquera pas aux participants atteints du syndrome de Gilbert confirmé. Toute obstruction biliaire cliniquement significative doit être résolue avant l'inscription.
   • ALT et AST ≤ 2,5 × LSN. Pour les participants présentant des métastases hépatiques, ALT et AST ≤ 5 × LSN.
   • Clairance de la créatinine calculée > 50 ml/minute, déterminée par Cockcroft-Gault (en utilisant le poids corporel réel) ou la clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures. Pour les régimes de chimiothérapie comprenant le carboplatine, l'oxaliplatine ou la gemcitabine en monothérapie, le seuil recommandé pour la clairance de la créatinine calculée est > 40 ml/minute, tel que déterminé par Cockcroft-Gault (en utilisant le poids corporel réel) ou la clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures.
9. Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines.
10. Poids corporel > 30 kg.
11. Masculin ou féminin.
12. Test de grossesse négatif (sérum) pour les femmes en âge de procréer.

13. Les participantes doivent être un an après la ménopause (aménorrhée pendant 12 mois sans autre cause médicale), chirurgicalement stériles ou utiliser une forme très efficace de contraception (une méthode de contraception très efficace est définie comme celle qui peut atteindre un taux d'échec inférieure à 1 % par an lorsqu'elle est utilisée régulièrement et correctement). Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (voir l'annexe H pour une liste complète des méthodes contraceptives hautement efficaces). Ils doivent avoir été stables sur leur méthode de contraception choisie à partir du moment du dépistage pendant toute la durée de l'étude et la période de sevrage médicamenteux (90 jours après la dernière dose d'intervention à l'étude avec le durvalumab ou 180 jours après la dernière dose de durvalumab et thérapie à base de gemcitabine).

    - Les partenaires masculins non stérilisés d'une femme en âge de procréer doivent utiliser un préservatif masculin plus un spermicide (préservatif seul dans les pays où les spermicides ne sont pas approuvés) pendant toute cette période. L'arrêt du contrôle des naissances après ce point doit être discuté avec un médecin responsable. L'abstinence périodique, ainsi que les méthodes de rythme et de sevrage ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

14. Les participants masculins qui ont l'intention d'être sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent être chirurgicalement stériles ou utiliser une méthode de contraception acceptable (voir annexe H) à partir du moment du dépistage pendant toute la durée de l'étude et la période de sevrage médicamenteux (90 jours après la dernière dose de l'intervention à l'étude avec le durvalumab ou 180 jours après la dernière dose de durvalumab et d'un traitement à base de gemcitabine) pour prévenir la grossesse chez un partenaire. Les participants masculins ne doivent pas donner ou conserver leur sperme pendant cette même période.

    - Les partenaires féminines (en âge de procréer) des participants masculins doivent également utiliser une méthode de contraception très efficace pendant toute cette période.

15. Le participant est capable de donner un consentement éclairé signé tel que décrit à l'annexe A, section A3, qui comprend le respect des exigences et des restrictions énumérées dans l'ICF et dans ce protocole.
16. Le consentement éclairé écrit du participant a été obtenu avant toute procédure liée à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Carcinome ampullaire.
2. À en juger par l'investigateur, toute preuve de maladies (telles que des maladies systémiques graves ou non contrôlées, y compris une hypertension non contrôlée, des maladies hémorragiques actives, une infection active, une PID/pneumonie active, des affections gastro-intestinales chroniques graves associées à une diarrhée, une maladie psychiatrique/des situations sociales), antécédent de greffe allogénique d'organe qui, de l'avis de l'investigateur, rend indésirable la participation du participant à l'étude ou qui compromettrait le respect du protocole.

3. Affections auto-immunes ou inflammatoires actives ou antérieures documentées, y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite], maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

   • Participants atteints de vitiligo ou d'alopécie.
   • Participants souffrant d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif.
   • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique.
   • Les participants sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus, mais uniquement après consultation du médecin de l'étude.
   • Participants atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul.
   • Les participants atteints de lymphopénie de grade ≥ 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude
4. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive, à l'exception des tumeurs malignes traitées à visée curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose de l'intervention à l'étude et à faible risque potentiel de récidive, carcinome basocellulaire de la peau, carcinome épidermoïde de la peau ou lentigo maligna qui a subi un traitement potentiellement curatif, ou un carcinome in situ correctement traité sans signe de maladie.
5. Antécédents de carcinomatose leptoméningée.
6. Antécédents d'immunodéficience primaire active.
7. Connu pour avoir été testé positif au VIH (anticorps VIH 1/2 positifs) ou à une infection tuberculeuse active (évaluation clinique pouvant inclure des antécédents cliniques, un examen physique et des résultats radiographiques, ou un test de dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale).
8. Participants co-infectés par le VHB (présence d'AgHBs et/ou d'anticorps anti-HBc avec ADN détectable du VHB, selon les normes de laboratoire locales) et le VHC (présence d'anticorps anti-VHC), ou co-infectés par le VHB et le VHD (présence d'anticorps anti-VHD anticorps).

9. Toxicités persistantes (grade CTCAE > 2) causées par un traitement anticancéreux antérieur ; l'alopécie et le vitiligo sont des toxicités exclues.

   • Les participants atteints de neuropathie de grade ≥ 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
   • Les participants présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.
10. Antécédents de métastases cérébrales antérieures ou actuelles ou de compression de la moelle épinière (y compris les maladies asymptomatiques et traitées de manière adéquate). Les participants chez qui des métastases cérébrales sont suspectées lors du dépistage doivent passer une IRM (de préférence) ou un scanner, chacun de préférence avec un contraste IV du cerveau avant l'entrée dans l'étude.
11. Allergie ou hypersensibilité connue à l'une des interventions de l'étude ou à l'un des excipients de l'intervention de l'étude.
12. Toute chimiothérapie concomitante, autre que celle autorisée dans l'étude, thérapie IP, biologique ou hormonale pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (p. ex., hormonothérapie substitutive) est acceptable.
13. Radiothérapie palliative avec un champ de rayonnement limité dans les 2 semaines suivant la première dose d'intervention à l'étude, ou radiothérapie avec un large champ de rayonnement ou radiothérapie affectant plus de 30 % de la moelle osseuse dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention à l'étude. Un traitement locorégional antérieur, tel qu'une radioembolisation, est autorisé tant qu'il a été effectué plus de 2 semaines auparavant.
14. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude (voir annexe J). Les participants inscrits ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant l'intervention de l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.
15. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. La chirurgie mineure de lésions isolées à visée palliative est acceptable si elle est pratiquée plus de 14 jours avant la première dose d'IP.
16. Exposition antérieure à une thérapie à médiation immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, d'autres anticorps anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 et anti-PD-L2, à l'exclusion des vaccins anticancéreux thérapeutiques.

17. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    • Stéroïdes intranasaux, inhalés ou topiques ou injections locales de stéroïdes (p. ex., injection intra-articulaire).
    • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent.
    • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie).
18. Réception de la dernière dose de traitement anticancéreux (chimiothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique ou mAbs) dans les 28 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude ou 5 demi-vies de l'intervention à l'étude respective, selon la plus longue.
19. Participation à une autre étude clinique avec une intervention d'étude administrée au cours des 3 derniers mois.
20. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle), ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.
21. Randomisation antérieure ou intervention d'étude dans une étude clinique précédente sur le durvalumab, quelle que soit l'affectation du bras d'intervention de l'étude.
22. Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude).
23. Participants féminins qui sont enceintes ou qui allaitent ou participants masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un contraceptif efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose d'intervention de l'étude avec le durvalumab ou 180 jours après la dernière dose de durvalumab et de gemcitabine- thérapie basée.
24. Jugement de l'investigateur selon lequel le participant ne devrait pas participer à l'étude s'il est peu probable que le participant se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.