Um estudo multicêntrico, aberto e de fase 3b sobre Durvalumabe em combinação com quimioterapia baseada em gencitabina como tratamento de 1L para pacientes chineses com câncer irressecável do trato biliar (BTC) (TopDouble)

Critério de inclusão:

1. O participante deve ter ≥ 18 anos no momento da triagem.
2. BTC avançado ou metastático irressecável confirmado histologicamente, incluindo colangiocarcinoma (intra-hepático ou extra-hepático), carcinoma da vesícula biliar.
3. Os participantes com doença não tratada anteriormente são elegíveis se apresentarem BTC irressecável ou metastático no diagnóstico inicial.
4. Tratamento prévio com intenção curativa (cirurgia e, se administrado como adjuvante, quimioterapia e/ou radioterapia) é permitido, com doença recorrente > 6 meses. Isso inclui participantes com doença residual após a cirurgia, que receberam quimioterapia, quimioembolização ou radioterapia.
5. Um PS WHO/ECOG de 0 a 2.
6. Pelo menos uma lesão que se qualifica como RECIST 1.1 TL no início do estudo.
7. Participantes com infecção por HBV (conforme caracterizado por HBsAg e/ou anti-HBcAb positivos com HBV DNA detectável, conforme padrões laboratoriais locais) devem ser tratados com terapia antiviral, conforme prática institucional, para garantir supressão viral adequada (conforme padrões laboratoriais locais ) antes da inscrição. Os participantes devem permanecer em terapia antiviral durante a duração do estudo e por 6 meses após a última dose da intervenção do estudo. Os participantes com teste positivo para anti-HBc com DNA do HBV indetectável (conforme os padrões laboratoriais locais) não precisam de terapia antiviral antes da inscrição. Esses participantes serão testados a cada ciclo para monitorar os níveis de DNA do VHB e iniciar a terapia antiviral se o DNA do VHB for detectado (de acordo com os padrões laboratoriais locais). Os participantes HBV DNA detectáveis ​​devem iniciar e permanecer em terapia antiviral durante a duração do estudo e por 6 meses após a última dose da intervenção do estudo.

8. Função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo.

   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L
   • Contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L
   • Bilirrubina sérica ≤ 2,0 × LSN; isso não se aplica a participantes com síndrome de Gilbert confirmada. Qualquer obstrução biliar clinicamente significativa deve ser resolvida antes da inscrição.
   • ALT e AST ≤ 2,5 × LSN. Para participantes com metástases hepáticas, ALT e AST ≤ 5 × LSN.
   • Depuração de creatinina calculada > 50 mL/minuto conforme determinado por Cockcroft-Gault (usando o peso corporal real) ou depuração de creatinina na urina de 24 horas. Para esquemas quimioterápicos incluindo carboplatina, oxaliplatina ou gencitabina como monoterapia, o limite recomendado para depuração de creatinina calculada é > 40 mL/minuto conforme determinado por Cockcroft-Gault (usando o peso corporal real) ou depuração de creatinina urinária de 24 horas.
9. Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
10. Peso corporal > 30 kg.
11. Macho ou fêmea.
12. Teste de gravidez negativo (soro) para mulheres com potencial para engravidar.

13. As participantes do sexo feminino devem estar na pós-menopausa há um ano (amenorreica por 12 meses sem uma causa médica alternativa), cirurgicamente estéreis ou usando uma forma altamente eficaz de controle de natalidade (um método altamente eficaz de contracepção é definido como aquele que pode atingir uma taxa de falha de menos de 1% ao ano quando usado de forma consistente e correta). As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método de controle de natalidade altamente eficaz (consulte o Apêndice H para obter uma lista completa de métodos de controle de natalidade altamente eficazes). Elas deveriam estar estáveis ​​em seu método de controle de natalidade escolhido desde o momento da triagem durante todo o estudo e o período de interrupção do medicamento (90 dias após a última dose da intervenção do estudo com durvalumabe ou 180 dias após a última dose de durvalumabe e terapia baseada em gencitabina).

    - Os parceiros masculinos não esterilizados de uma mulher com potencial para engravidar devem usar um preservativo masculino mais espermicida (apenas preservativo em países onde os espermicidas não são aprovados) durante todo este período. A interrupção do controle de natalidade após esse ponto deve ser discutida com um médico responsável. A abstinência periódica, bem como os métodos de ritmo e abstinência não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade.

14. Os participantes do sexo masculino que pretendem ser sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem ser cirurgicamente estéreis ou usar um método anticoncepcional aceitável (consulte o Apêndice H) desde o momento da triagem até a duração total do estudo e o período de eliminação do medicamento (90 dias após a última dose da intervenção do estudo com durvalumabe ou 180 dias após a última dose de durvalumabe e terapia à base de gencitabina) para prevenir a gravidez em uma parceira. Os participantes do sexo masculino não devem doar ou armazenar esperma durante esse mesmo período.

    - As parceiras (com potencial para engravidar) dos participantes do sexo masculino também devem usar um método contraceptivo altamente eficaz durante todo este período.

15. O participante é capaz de dar consentimento informado assinado conforme descrito no Apêndice A, Seção A3, que inclui a conformidade com os requisitos e restrições listados no ICF e neste protocolo.
16. O consentimento informado por escrito do participante foi obtido antes de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo.

Critério de exclusão:

1. Carcinoma Ampular.
2. A julgar pelo investigador, qualquer evidência de doenças (como doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada, doenças hemorrágicas ativas, infecção ativa, DPI/pneumonite ativa, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia, doenças psiquiátricas/situações sociais), história de transplante de órgão alogênico que, na opinião do investigador, tornasse indesejável a participação do participante no estudo ou que comprometesse o cumprimento do protocolo.

3. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados, incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção da diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite], doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc). As seguintes são exceções a este critério:

   • Participantes com vitiligo ou alopecia.
   • Participantes com hipotireoidismo (por exemplo, após a síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal.
   • Qualquer condição crônica da pele que não requer terapia sistêmica.
   • Participantes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo.
   • Participantes com doença celíaca controlada apenas por dieta.
   • Os participantes com linfopenia ≥ Grau 2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo
4. História de outra malignidade primária, exceto malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥ 5 anos antes da primeira dose da intervenção do estudo e de baixo risco potencial de recorrência, carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou lentigo maligno submetido a terapia potencialmente curativa, ou carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
5. História de carcinomatose leptomeníngea.
6. História de imunodeficiência primária ativa.
7. Conhecido por ter testado positivo para HIV (anticorpos HIV 1/2 positivos) ou infecção por tuberculose ativa (avaliação clínica que pode incluir história clínica, exame físico e achados radiográficos ou teste de tuberculose de acordo com a prática local).
8. Participantes coinfectados com HBV (presença de HBsAg e/ou anti-HBcAb com HBV DNA detectável, conforme padrões laboratoriais locais) e HCV (presença de anticorpos anti-HCV), ou coinfectados com HBV e HDV (presença de anticorpos anti-HDV anticorpos).

9. Toxicidades persistentes (grau CTCAE > 2) causadas por terapia antineoplásica anterior; alopecia e vitiligo são toxicidades excluídas.

   • Os participantes com neuropatia de Grau ≥ 2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.
   • Os participantes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.
10. História de metástases cerebrais prévias ou atuais ou compressão da medula espinhal (incluindo doença assintomática e tratada adequadamente). Os participantes com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem fazer uma ressonância magnética (preferencialmente) ou tomografia computadorizada, cada uma preferencialmente com contraste IV do cérebro antes da entrada no estudo.
11. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer intervenção do estudo ou a qualquer um dos excipientes da intervenção do estudo.
12. Qualquer quimioterapia concomitante, diferente da permitida no estudo, IP, biológica ou terapia hormonal para tratamento de câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
13. Radioterapia paliativa com um campo limitado de radiação dentro de 2 semanas após a primeira dose da intervenção do estudo, ou radioterapia com um amplo campo de radiação ou radioterapia afetando mais de 30% da medula óssea dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo. Terapia locorregional prévia, como radioembolização, é permitida desde que realizada há mais de 2 semanas.
14. Recebimento da vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo (consulte o Apêndice J). Os participantes inscritos não devem receber vacina viva durante a intervenção do estudo e até 30 dias após a última dose de IP.
15. Procedimento cirúrgico maior (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Pequenas cirurgias de lesões isoladas para fins paliativos são aceitáveis ​​se realizadas mais de 14 dias antes da primeira dose de IP.
16. Exposição prévia a terapia imunomediada incluindo, mas não limitada a, outros anticorpos anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-PD-L2, excluindo vacinas terapêuticas anticancerígenas.

17. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe. As seguintes são exceções a este critério:

    • Esteroides intranasais, inalatórios ou tópicos ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular).
    • Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou equivalente.
    • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).
18. Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, terapia direcionada, terapia biológica ou mAbs) dentro de 28 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo ou 5 meias-vidas da respectiva intervenção do estudo, o que for mais longo.
19. Participação em outro estudo clínico com uma intervenção do estudo administrada nos últimos 3 meses.
20. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional.
21. Randomização prévia ou intervenção do estudo em um estudo clínico anterior de durvalumabe, independentemente da atribuição do braço de intervenção do estudo.
22. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo).
23. Participantes do sexo feminino grávidas ou amamentando ou participantes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam usar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose da intervenção do estudo com durvalumabe ou 180 dias após a última dose de durvalumabe e gencitabina- terapia baseada.
24. Julgamento do investigador de que o participante não deve participar do estudo se for improvável que o participante cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.