Et fase 3b, åbent, multicenter-studie af Durvalumab i kombination med gemcitabin-baseret kemoterapi som 1L-behandling til kinesiske patienter med uoperable galdevejskræft (BTC) (TopDouble)

Inklusionskriterier:

1. Deltageren skal være ≥ 18 år på screeningstidspunktet.
2. Histologisk bekræftet, inoperabel fremskreden eller metastatisk BTC inklusive cholangiocarcinom (intrahepatisk eller ekstrahepatisk), galdeblærecarcinom.
3. Deltagere med tidligere ubehandlet sygdom er kvalificerede, hvis de præsenteres med inoperabel eller metastatisk BTC ved den første diagnose.
4. Forudgående kurativ hensigtsbehandling (kirurgi og, hvis det gives i adjuverende omgivelser, kemoterapi og/eller stråling) er tilladt, med tilbagevendende sygdom >6 måneder. Dette omfatter deltagere med resterende sygdom efter operation, som modtog kemoterapi, kemoembolisering eller strålebehandling.
5. En WHO/ECOG PS på 0 til 2.
6. Mindst én læsion, der kvalificeres som en RECIST 1,1 TL ved baseline.
7. Deltagere med HBV-infektion (som karakteriseret ved positiv HBsAg og/eller anti-HBcAb med påviselig HBV-DNA, i henhold til lokale laboratoriestandarder) skal behandles med antiviral terapi i henhold til institutionel praksis for at sikre tilstrækkelig viral suppression (i henhold til lokale laboratoriestandarder) ) før tilmelding. Deltagerne skal forblive i antiviral behandling i undersøgelsens varighed og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention. Deltagere, der tester positive for anti-HBc med ikke-detekterbart HBV-DNA (i henhold til lokale laboratoriestandarder), behøver ikke antiviral behandling før tilmelding. Disse deltagere vil blive testet ved hver cyklus for at overvåge HBV-DNA-niveauer og påbegynde antiviral behandling, hvis HBV-DNA påvises (i henhold til lokale laboratoriestandarder). HBV DNA-detekterbare deltagere skal påbegynde og forblive på antiviral behandling i undersøgelsens varighed og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.

8. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion, som defineret nedenfor.

   • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
   • Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 × 109/L
   • Blodpladeantal ≥ 100 × 109/L
   • Serumbilirubin ≤ 2,0 × ULN; dette vil ikke gælde for deltagere med bekræftet Gilberts syndrom. Enhver klinisk signifikant galdevejsobstruktion skal være løst før indskrivning.
   • ALT og AST ≤ 2,5 × ULN. For deltagere med levermetastaser, ALT og ASAT ≤ 5 × ULN.
   • Beregnet kreatininclearance > 50 ml/minut bestemt ved Cockcroft-Gault (ved brug af faktisk kropsvægt) eller 24-timers urin-kreatininclearance. For kemoterapiregimer inklusive carboplatin, oxaliplatin eller gemcitabin som monoterapi er den anbefalede tærskel for beregnet kreatininclearance > 40 ml/minut bestemt af Cockcroft-Gault (ved brug af faktisk kropsvægt) eller 24-timers urin-kreatininclearance.
9. Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger.
10. Kropsvægt > 30 kg.
11. Mand eller kvinde.
12. Negativ graviditetstest (serum) for kvinder i den fødedygtige alder.

13. Kvindelige deltagere skal være et år post-menopausale (amenorrhoe i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag), kirurgisk sterile eller bruge én yderst effektiv præventionsmetode (en yderst effektiv præventionsmetode er defineret som en, der kan opnå en fejlrate på mindre end 1 % om året, når det bruges konsekvent og korrekt). Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge én yderst effektiv præventionsmetode (se appendiks H for en komplet liste over yderst effektive præventionsmetoder). De skulle have været stabile på deres valgte præventionsmetode fra screeningstidspunktet gennem hele undersøgelsens varighed og udvaskningsperioden (90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention med durvalumab eller 180 dage efter den sidste dosis durvalumab og gemcitabin-baseret behandling).

    - Ikke-steriliserede mandlige partnere til en kvinde i den fødedygtige alder skal bruge et mandligt kondom plus spermicid (kondom alene i lande, hvor spermicider ikke er godkendt) i hele denne periode. Ophør af prævention efter dette punkt bør drøftes med en ansvarlig læge. Periodisk afholdenhed såvel som rytme- og abstinensmetoder er ikke acceptable præventionsmetoder.

14. Mandlige deltagere, der har til hensigt at være seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal være kirurgisk sterile eller bruge en acceptabel præventionsmetode (se appendiks H) fra screeningstidspunktet gennem hele undersøgelsens varighed og udvaskningsperioden (90). dage efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention med durvalumab eller 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab og gemcitabin-baseret behandling) for at forhindre graviditet hos en partner. Mandlige deltagere må ikke donere eller banke sæd i samme tidsrum.

    - Kvindelige partnere (af den fødedygtige alder) til mandlige deltagere skal også bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele denne periode.

15. Deltageren er i stand til at give underskrevet informeret samtykke som beskrevet i appendiks A, afsnit A3, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsningerne i ICF og i denne protokol.
16. Der er indhentet skriftligt informeret samtykke fra deltageren forud for undersøgelsesrelaterede procedurer.

Ekskluderingskriterier:

1. Ampulært karcinom.
2. Som bedømt af investigator, enhver evidens for sygdomme (såsom alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension, aktive blødningssygdomme, aktiv infektion, aktiv ILD/pneumonitis, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré, psykiatrisk sygdom/sociale situationer), anamnese med allogen organtransplantation, hvilket efter investigators mening gør det uønsket for deltageren at deltage i undersøgelsen, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare.

3. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser, herunder inflammatorisk tarmsygdom [fx colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis], Graves' sygdom, reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   • Deltagere med vitiligo eller alopeci.
   • Deltagere med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonudskiftning.
   • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi.
   • Deltagere uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen.
   • Deltagere med cøliaki kontrolleret af diæt alene.
   • Deltagere med ≥ grad 2 lymfopeni vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen
4. Anamnese med en anden primær malignitet, bortset fra malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥ 5 år før den første dosis af undersøgelsesintervention og med lav potentiel risiko for recidiv, basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden eller lentigo maligna, der har gennemgået potentielt helbredende behandling, eller tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom.
5. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose.
6. Anamnese med aktiv primær immundefekt.
7. Kendt for at være testet positiv for HIV (positive HIV 1/2 antistoffer) eller aktiv tuberkuloseinfektion (klinisk evaluering, der kan omfatte klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund eller tuberkulosetest i overensstemmelse med lokal praksis).
8. Deltagere co-inficeret med HBV (tilstedeværelse af HBsAg og/eller anti-HBcAb med påviselig HBV-DNA i henhold til lokale laboratoriestandarder) og HCV (tilstedeværelse af anti-HCV-antistoffer) eller samtidig inficeret med HBV og HDV (tilstedeværelse af anti-HDV antistoffer).

9. Vedvarende toksicitet (CTCAE Grade > 2) forårsaget af tidligere kræftbehandling; alopeci og vitiligo er udelukkede toksiciteter.

   • Deltagere med grad ≥ 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
   • Deltagere med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, kan kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.
10. Anamnese med tidligere eller nuværende hjernemetastaser eller rygmarvskompression (inklusive asymptomatisk og tilstrækkeligt behandlet sygdom). Deltagere med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør have en MR (foretrukken) eller CT-scanning, hver fortrinsvis med IV-kontrast af hjernen før studiestart.
11. Kendt allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesinterventionen eller ethvert af undersøgelsens interventionshjælpestoffer.
12. Enhver samtidig kemoterapi, bortset fra den, der er tilladt i undersøgelsen, IP, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
13. Palliativ strålebehandling med et begrænset strålefelt inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelsesintervention, eller strålebehandling med et bredt felt af strålebehandling eller strålebehandling, der påvirker mere end 30 % af knoglemarven inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention. Forudgående lokoregional terapi, såsom radioembolisering, er tilladt, så længe den udføres mere end 2 uger før.
14. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention (se appendiks J). Tilmeldte deltagere bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager undersøgelsesintervention og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.
15. Større kirurgisk procedure (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Mindre operationer af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel, hvis den udføres mere end 14 dage før den første dosis af IP.
16. Forudgående eksponering for immunmedieret terapi, herunder, men ikke begrænset til, andre anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD-L1- og anti-PD-L2-antistoffer, undtagen terapeutiske anticancervacciner.

17. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Intranasale, inhalerede eller topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion).
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende.
    • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).
18. Modtagelse af den sidste dosis anticancerterapi (kemoterapi, målrettet terapi, biologisk terapi eller mAbs) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention eller 5 halveringstider af den respektive undersøgelsesintervention, alt efter hvad der er længst.
19. Deltagelse i et andet klinisk studie med en undersøgelsesintervention administreret inden for de sidste 3 måneder.
20. Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie, eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
21. Forudgående randomisering eller undersøgelsesintervention i et tidligere durvalumab klinisk studie, uanset undersøgelsens interventionsarmtildeling.
22. Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet).
23. Kvindelige deltagere, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige deltagere med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at bruge effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention med durvalumab eller 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab og gemcitabin- baseret terapi.
24. Efterforskerens vurdering af, at deltageren ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at deltageren overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.