高リスク悪性血液疾患の治療における TFBC と UCBT の併用
高リスク悪性血液疾患の治療における全身照射/フルダラビン/ブスルファン/シクロホスファミド（TFBC）と臍帯血移植（UCBT）の併用
高リスク悪性血液疾患とは、主にさまざまな種類の白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫など、予後が非常に悪く、生存期間が非常に短く、予後が不良である悪性血液疾患を指します。
化学療法、低メチル化剤（HMA）、放射線療法、標的療法、免疫療法、造血幹細胞移植（HSCT）は、高リスク悪性血液疾患の一般的な治療法です。 高リスク悪性血液疾患患者では複数の系統が存在し、化学療法薬への曝露期間が長いため、単独療法は非効率であり、放射線療法はHSCTの補助治療として頻繁に使用されます。 HSCT前の従来の骨髄破壊的コンディショニングレジメンは、シクロホスファミド/全身照射(Cy/TBI)およびブスルファン/シクロホスファミド(Bu/Cy)で構成されています。 毒性を軽減した骨髄破壊的前処置療法である FBC は、Bu、Cy、およびドナー細胞の生着を確実に成功させる強力な免疫抑制効果を持つフルダラビン (Flu) を組み合わせたものです。 従来の強化化学療法と比較して、HMA は有効性と安全性において一定の利点があり、急性骨髄性白血病 (AML) 患者の第一選択治療選択肢となっています。 単独療法は生存率を改善しますが、反応率は低くなります。 さらに、持続的な寛解と長期的な利益を達成することは困難です。 現在の研究の注目点は、化学療法と組み合わせた HMA、BCL-2 阻害剤などの標的薬物、免疫療法、細胞療法です。 標的療法と免疫療法は効果的ですが、再発率が高く、治療負担が大きく、長期間の維持が必要です。
HSCT は、高リスクの悪性血液疾患の治療における重要な治療法であり、高線量の放射線療法または化学療法によって腫瘍細胞を除去し、ドナー細胞の移植を準備するために患者の免疫系を破壊し、造血および造血の再構成を促進することができます。免疫回復。 HSCT は 1950 年代以来急速に発展し、世界中で 100 万人以上の患者に実施されています。 HSCT は、多くの場合、特定の先天性または後天性疾患を患う患者に利用できる唯一の根本的な治療法であり、多くの高リスク悪性血液疾患の治療に使用されています。 しかし、HSCT の基準は厳格であるため、多くの患者には適合するドナーがいません。 Gluckmanらによって報告された、重度のファンコニ貧血の小児におけるUCBTの最初の成功例以来、 1988年にフランスで臍帯血は、血液疾患の治療のための造血幹細胞の移植源として広く使用されてきました。
臍帯血には、造血幹細胞、内皮前駆細胞、間葉系幹細胞などの幹細胞・前駆細胞と、自己複製・増殖能力が強く、免疫力の低いナチュラルキラー細胞、Treg細胞などの免疫細胞が豊富に含まれています。免疫原性。 これらの細胞によって産生される血液成長因子は、造血の再構築と回復に有益な骨髄細胞と顆粒球の形成に作用する可能性があります。 トロンボポエチン、エリスロポエチン、幹細胞因子、マルチクラス インターロイキンなどのさまざまなサイトカインが含まれています。 幹細胞因子、IL-6、IL-11 などの一部のサイトカインは、末梢血よりも臍帯血ではるかに高くなります。 UCBT が血液疾患患者に治療効果を発揮する潜在的なメカニズムは、主に複数の成長因子および幹/前駆細胞と生体との相互作用の結果です。
末梢血幹細胞移植（PBST）と比較すると、臍帯血幹細胞は骨髄幹細胞よりも原始的で純粋であるため、UCBTは移植率が高くなります。 UCBT は 4 つ以上の一致で実行でき、拒絶率が比較的低く、悪性血液疾患の再発率が低く、慢性移植片対宿主病 (GVHD) の累積発生率が低いため、患者の生存率が大幅に向上します。 安徽省病院のSun Zimin教授のチームは、AML患者の治療にUCBTを初めて使用し、慢性GVHDの累積発生率と再発率が大幅に減少することを発見した。
上記に基づいて、UCBT と組み合わせた TFBC レジメン (TBI/Flu/Bu/Cy) は、高リスク悪性血液疾患患者の治療に安全かつ実行可能であり、患者の転帰を改善する大きな可能性を秘めています。 したがって、我々は、生着率、再発率、GVHDの累積発生率、および生存への影響を観察するために、高リスク悪性血液患者の治療のためにUCBTと組み合わせたTFBCレジメンに関するこの臨床研究を計画した。
調査の概要
詳細な説明
高リスクの悪性血液疾患は、高齢、複雑な核型、予後不良に関連する遺伝子、寛解誘導化学療法後の寛解達成失敗、再発または難治性疾患の患者によく見られます。
白血病に対する最初の兄弟型UCBTは、中国の白血病に対するUCBTの開発において先駆的な役割を果たした中国のYongping Song教授によって成功裡に実施された。
Sun Zimin教授のチームが行った後ろ向き研究では、単一ユニット臍帯血移植（UCBT）を受けた8施設の患者331人を対象に、静脈内Bu/CyとTBI/Cyの有効性が比較された。 好中球生着の累積発生率は、Bu/Cy 群よりも TBI/Cy 群の方が高かったことが報告されました (98.0%) しかし、好中球生着までの時間は、TBI/Cy 群よりも Bu/Cy 群の方が短かった（16 日 vs 19 日、P < 0.001）。 2 つのグループ間で非再発死亡率、再発率、生存率に有意差はありませんでした。 さらに、患者の GVHD および無再発生存率が大幅に向上し、患者の生存率が大幅に向上しました。 UCBT は、急性リンパ芽球性白血病 (ALL)、リンパ腫、多発性骨髄腫などの他の悪性血液疾患にも広く使用されています。 2017年、武漢中央病院で成人AML患者の治療のためにUCBTが実施され、患者は無事に退院した。 2020年、泰安中央病院で骨髄異形成症候群の14歳の患者の治療にUCBTが実施され、患者は移植後に非常に軽度の拒絶反応を伴うだけで良好な回復を達成し、最終的には安全に退院した。 2021年4月に中山大学第七病院で初めてUCBTが成功して以来、体重85kgの肥満患者、強陽性パネル反応性抗体（PRA）を有する患者、および治療を受けたAML患者を含む10例のUCBTが成功裏に実施された。最初のPBST後の2回目の移植。 全体的な成功率は 100% で、最長の無病生存期間は 2 年でした。 移植関連死亡（TRM）により死亡した患者は一人もおらず、重度のGVHDは1例のみ発生し、再発した患者はいなかった。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- 適用できない
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Xiaojin Wu
- 電話番号：+8613057493105
- メール：wuxiaojin@suda.edu.cn
研究場所
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Jiangsu
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Suzhou、Jiangsu、中国
- 募集
- the First Affiliated Hospital of Soochow University
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コンタクト：
- Xiaojin Wu
- 電話番号：+8613057493105
- メール：wuxiaojin@suda.edu.cn
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 子
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 性別は限定されず、14歳から70歳までの患者（臨界値を含む）。
- WHOの診断基準に従って骨髄穿刺または生検によって診断された高リスク悪性血液疾患（急性リンパ芽球性白血病、急性/慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫など）。
- 心機能、肝臓および腎臓の機能の指標は以下の制限内でした：（1）アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤ 3×正常上限（ULN）。 (2)総ビリルビン ≤ 3×ULN; (3) 血清クレアチニン≤ 2×ULN、またはクレアチニンクリアランス≧ 40mL/分。 (4) 心エコー検査またはマルチゲート収集 (MUGA) スキャンによって測定された左心室駆出率 (LVEF) が正常範囲内 (> 50%) である。
- HLA一致≧4/6の臍帯血。
- 予想生存期間 3 か月以上。
- Karnofsky (KPS) スコア ≥60%、Eastern Tumor Cooperative group (ECOG) ステータス ≤ 2。
- 患者は研究の性質を十分に理解しており、自発的に参加し、インフォームドコンセントに署名しました。
除外基準:
- 患者にはアレルギーなどの治験薬に対する重篤な副作用があった。
- 免疫不全または他の後天性または先天性疾患の病歴、免疫不全疾患、および臓器移植の病歴を有する患者;
- 高血圧、臨床介入を必要とする心室不整脈、急性冠症候群、うっ血性心不全、脳卒中、または6か月以内に他のグレードIII以上の心血管イベントを患っている患者。
- 登録前の 4 週間以内に 2 回以上の手術が行われた。
- HIV、HBV、HCV、TPを含む活動性ウイルス感染症の患者。
- 妊娠中または授乳中の患者;
- 患者は現在別の臨床研究に参加しています。
- 他の研究者によって参加に不適当と判断された患者。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：UCBTを受けた悪性血液疾患患者40名
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末梢血幹細胞移植（PBST）と比較して、UCBT は臍帯血幹細胞がより原始的であるため、移植率が高くなります。
重度のファンコニ貧血を患う小児に対する臍帯血移植（UCBT）が初めて成功したことがGluckmanらによって報告されて以来、 1988年にフランスで臍帯血は、血液疾患の治療のための造血幹細胞の移植源として広く使用されてきました。
白血病に対する最初の兄弟型UCBTは、中国の白血病に対するUCBTの開発において先駆的な役割を果たした中国のYongping Song教授によって成功裡に実施された。
これまでの研究に基づいて、UCBT と組み合わせた TFBC レジメン (TBI/インフルエンザ/Bu/Cy) は、高リスク悪性血液疾患患者の治療に安全かつ実行可能であり、患者の転帰を改善する大きな可能性を秘めています。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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好中球生着および血小板生着の累積発生率
時間枠：UCBT後28±7日目
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好中球および血小板の生着は、輸血支援なしで連続 3 日間、絶対好中球数が少なくとも 0.5×109/L、血小板数が 20×109/L を超える連続 7 日間の最初の発生として定義されます。
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UCBT後28±7日目
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造血の再構築の時期
時間枠：UCBT後28±7日目
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治療後の造血機能の回復
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UCBT後28±7日目
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移植関連死亡率（TRM）の累積発生率
時間枠：UCBT後100日以内
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移植関連死亡率は、移植後 100 日以内の疾患進行以外の何らかの原因による死亡率と定義されました。
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UCBT後100日以内
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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再発の累積発生率
時間枠：UCBT後1年以内
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我々は、再発を元の病気の進行または再発の臨床的証拠として定義しました。
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UCBT後1年以内
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全生存率
時間枠：UCBT後1年以内
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移植時から、何らかの原因で死亡する日まで、または生存している患者の最後の追跡調査までの OS を推定しました。
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UCBT後1年以内
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有害事象の累積発生率
時間枠：UCBT後1年以内
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腫瘍の摘出後、血管が破裂し、手術中に失血量が増加しましたが、これは外科医が予期していなかった有害事象でした。
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UCBT後1年以内
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生着前症候群（PES）の累積発生率と重症度
時間枠：UCBT後28±7日目
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生着前症候群 (PES) は、好中球生着前の発熱と紅斑性皮膚発疹を特徴とする臍帯血移植 (UCBT) 後に起こる症状です。
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UCBT後28±7日目
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移植片対宿主病（GVHD）の累積発生率とグレード
時間枠：UCBT後1年以内
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移植片対宿主病 (GvHD) は、遺伝的に異なる人から組織を移植された後に起こる合併症です。
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UCBT後1年以内
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協力者と研究者
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Gluckman E, Broxmeyer HA, Auerbach AD, Friedman HS, Douglas GW, Devergie A, Esperou H, Thierry D, Socie G, Lehn P, et al. Hematopoietic reconstitution in a patient with Fanconi's anemia by means of umbilical-cord blood from an HLA-identical sibling. N Engl J Med. 1989 Oct 26;321(17):1174-8. doi: 10.1056/NEJM198910263211707. No abstract available.
- O'Donnell JS, Teng MWL, Smyth MJ. Cancer immunoediting and resistance to T cell-based immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol. 2019 Mar;16(3):151-167. doi: 10.1038/s41571-018-0142-8.
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- Hellmich C, Moore JA, Bowles KM, Rushworth SA. Bone Marrow Senescence and the Microenvironment of Hematological Malignancies. Front Oncol. 2020 Feb 25;10:230. doi: 10.3389/fonc.2020.00230. eCollection 2020.
- Auberger P, Tamburini-Bonnefoy J, Puissant A. Drug Resistance in Hematological Malignancies. Int J Mol Sci. 2020 Aug 24;21(17):6091. doi: 10.3390/ijms21176091.
- Rambaldi A, Grassi A, Masciulli A, Boschini C, Mico MC, Busca A, Bruno B, Cavattoni I, Santarone S, Raimondi R, Montanari M, Milone G, Chiusolo P, Pastore D, Guidi S, Patriarca F, Risitano AM, Saporiti G, Pini M, Terruzzi E, Arcese W, Marotta G, Carella AM, Nagler A, Russo D, Corradini P, Alessandrino EP, Torelli GF, Scime R, Mordini N, Oldani E, Marfisi RM, Bacigalupo A, Bosi A. Busulfan plus cyclophosphamide versus busulfan plus fludarabine as a preparative regimen for allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation in patients with acute myeloid leukaemia: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 Nov;16(15):1525-1536. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00200-4. Epub 2015 Sep 28.
- Garcia-Manero G, Griffiths EA, Steensma DP, Roboz GJ, Wells R, McCloskey J, Odenike O, DeZern AE, Yee K, Busque L, O'Connell C, Michaelis LC, Brandwein J, Kantarjian H, Oganesian A, Azab M, Savona MR. Oral cedazuridine/decitabine for MDS and CMML: a phase 2 pharmacokinetic/pharmacodynamic randomized crossover study. Blood. 2020 Aug 6;136(6):674-683. doi: 10.1182/blood.2019004143.
- Hu D, Gao YH, Yao XS, Gao H. Recent advances in dissecting the demethylation reactions in natural product biosynthesis. Curr Opin Chem Biol. 2020 Dec;59:47-53. doi: 10.1016/j.cbpa.2020.04.014. Epub 2020 May 24.
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- Saad A, de Lima M, Anand S, Bhatt VR, Bookout R, Chen G, Couriel D, Di Stasi A, El-Jawahri A, Giralt S, Gutman J, Ho V, Horwitz M, Hsu J, Juckett M, Kharfan-Dabaja MA, Loren A, Meade J, Mielcarek M, Moreira J, Nakamura R, Nieto Y, Roddy J, Satyanarayana G, Schroeder M, Tan CR, Tzachanis D, Burn J, Pluchino L. Hematopoietic Cell Transplantation, Version 2.2020, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2020 May 1;18(5):599-634. doi: 10.6004/jnccn.2020.0021.
- Yang G, Wang X, Huang S, Huang R, Wei J, Wang X, Zhang X. Generalist in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for MDS or AML: Epigenetic therapy. Front Immunol. 2022 Oct 4;13:1034438. doi: 10.3389/fimmu.2022.1034438. eCollection 2022.
- Ehrhart J, Sanberg PR, Garbuzova-Davis S. Plasma derived from human umbilical cord blood: Potential cell-additive or cell-substitute therapeutic for neurodegenerative diseases. J Cell Mol Med. 2018 Dec;22(12):6157-6166. doi: 10.1111/jcmm.13898. Epub 2018 Oct 18.
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- Sanchez-Petitto G, Rezvani K, Daher M, Rafei H, Kebriaei P, Shpall EJ, Olson A. Umbilical Cord Blood Transplantation: Connecting Its Origin to Its Future. Stem Cells Transl Med. 2023 Mar 3;12(2):55-71. doi: 10.1093/stcltm/szac086.
- Zheng CC, Zhu XY, Tang BL, Zhang XH, Zhang L, Geng LQ, Liu HL, Sun ZM. Clinical separation of cGvHD and GvL and better GvHD-free/relapse-free survival (GRFS) after unrelated cord blood transplantation for AML. Bone Marrow Transplant. 2017 Jan;52(1):88-94. doi: 10.1038/bmt.2016.182. Epub 2016 Jul 4.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
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本研究に関する用語
キーワード
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その他の研究ID番号
- SOOCHOW-WXJ-2023-132
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医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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