TFBC combinato con UCBT nel trattamento delle malattie ematologiche maligne ad alto rischio

Le malattie ematologiche maligne ad alto rischio si riferiscono a malattie ematologiche maligne, comprendono principalmente vari tipi di leucemia, linfoma e mieloma multiplo, con prognosi molto sfavorevole, sopravvivenza molto breve ed esiti insoddisfacenti.

La chemioterapia, gli agenti ipometilanti (HMA), la radioterapia, la terapia mirata, l'immunoterapia e il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) sono trattamenti comuni per le malattie ematologiche maligne ad alto rischio. A causa delle linee multiple e della lunga durata dell'esposizione ai farmaci chemioterapici nei pazienti con malattie ematologiche maligne ad alto rischio, la monoterapia è inefficiente e la radioterapia è usata frequentemente come trattamento aggiuntivo all'HSCT. I regimi di condizionamento mieloablativo convenzionali prima del trapianto sono costituiti da ciclofosfamide/irradiazione corporea totale (Cy/TBI) e busulfan/ciclofosfamide (Bu/Cy). Il regime di condizionamento mieloablativo a tossicità ridotta, FBC, è la combinazione di Bu, Cy e fludarabina (Flu), che ha un forte effetto immunosoppressivo per garantire il successo dell'attecchimento delle cellule del donatore. Rispetto ai tradizionali regimi chemioterapici intensificati, l'HMA presenta alcuni vantaggi in termini di efficacia e sicurezza e rappresenta l'opzione terapeutica di prima linea per i pazienti con leucemia mieloide acuta (AML). Sebbene la monoterapia migliori il tasso di sopravvivenza, il tasso di risposta è basso. Inoltre, è difficile ottenere una remissione prolungata e benefici a lungo termine. Gli attuali punti caldi della ricerca sono l'HMA combinato con la chemioterapia, farmaci mirati come gli inibitori BCL-2, l'immunoterapia e la terapia cellulare. La terapia mirata e l'immunoterapia sono efficaci, ma mostrano un'elevata prevalenza di ricadute, oneri terapeutici pesanti e la necessità di un mantenimento a lungo termine.

L'HSCT è una terapia importante per il trattamento di malattie ematologiche maligne ad alto rischio, che potrebbe eliminare le cellule tumorali attraverso la radioterapia o la chemioterapia ad alte dosi, distruggere il sistema immunitario dei pazienti per preparare l'attecchimento delle cellule del donatore e promuovere la ricostituzione dell'ematopoiesi e recupero immunitario. L'HSCT si è sviluppato rapidamente dagli anni '50 ed è stato eseguito in più di un milione di pazienti in tutto il mondo. L'HSCT è spesso l'unico trattamento definitivo disponibile per i pazienti con determinate malattie congenite o acquisite specifiche ed è utilizzato nel trattamento di molte malattie ematologiche maligne ad alto rischio. Tuttavia, a causa dei severi criteri per l'HSCT, molti pazienti non hanno un donatore compatibile. Dal momento che il primo UCBT riuscito in un bambino con grave anemia di Fanconi riportato da Gluckman et al. in Francia nel 1988, il sangue cordonale è stato ampiamente utilizzato come fonte di innesto di cellule staminali ematopoietiche per il trattamento delle malattie ematologiche.

Il sangue del cordone ombelicale è ricco di cellule staminali ematopoietiche, cellule progenitrici endoteliali, cellule staminali mesenchimali e altre cellule staminali/progenitrici, nonché cellule natural killer, cellule Treg e altre cellule immunitarie, che hanno una forte capacità di autorinnovamento e proliferazione e bassa immunogenicità. I fattori di crescita ematologici prodotti da queste cellule potrebbero agire sulla formazione di cellule mieloidi e granulociti, utili per la ricostruzione e il recupero ematopoietico. Contiene una varietà di citochine come la trombopoietina, l'eritropoietina, il fattore delle cellule staminali e le interleuchine multiclasse. Alcune citochine come il fattore delle cellule staminali, IL-6 e IL-11 sono molto più elevate nel sangue cordonale che nel sangue periferico. Il potenziale meccanismo con cui l'UCBT esercita il suo effetto terapeutico nei pazienti con malattie ematologiche è in gran parte il risultato dell'interazione di molteplici fattori di crescita e cellule staminali/progenitrici con l'organismo.

Rispetto al trapianto di cellule staminali del sangue periferico (PBST), l'UCBT ha un tasso di trapianto più elevato, poiché le cellule staminali del sangue del cordone ombelicale sono più primitive e più pure delle cellule staminali del midollo osseo. L'UCBT potrebbe essere eseguito con quattro o più corrispondenze e avere un tasso di rigetto relativamente inferiore, un tasso di recidiva inferiore di malattie ematologiche maligne e una minore incidenza cumulativa di malattia cronica del trapianto contro l'ospite (GVHD), che migliora notevolmente la sopravvivenza del paziente. Il team del prof. Sun Zimin presso l'ospedale provinciale di Anhui è stato il primo a utilizzare l'UCBT per il trattamento di pazienti affetti da leucemia mieloide acuta e ha scoperto che l'incidenza cumulativa di GVHD cronica e il tasso di recidiva erano significativamente ridotti.

Sulla base di quanto sopra, il regime TFBC (TBI/Flu/Bu/Cy) combinato con UCBT è sicuro e fattibile per il trattamento di pazienti con malattie ematologiche maligne ad alto rischio, che ha un enorme potenziale per migliorare i risultati dei pazienti. Pertanto, abbiamo progettato questo studio clinico sul regime TFBC combinato con UCBT per il trattamento di pazienti ematologici maligni ad alto rischio per osservare l'impatto sul tasso di attecchimento, sul tasso di recidiva, sull'incidenza cumulativa di GVHD e sulla sopravvivenza.