TFBC kombiniert mit UCBT bei der Behandlung von malignen hämatologischen Hochrisikoerkrankungen

Unter bösartigen hämatologischen Erkrankungen mit hohem Risiko versteht man bösartige hämatologische Erkrankungen, zu denen hauptsächlich verschiedene Arten von Leukämie, Lymphomen und multiplem Myelom gehören, mit sehr schlechten Prognosen, sehr kurzer Überlebenszeit und unbefriedigenden Ergebnissen.

Chemotherapie, Hypomethylierungsmittel (HMA), Strahlentherapie, gezielte Therapie, Immuntherapie und hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) sind gängige Behandlungen für maligne hämatologische Erkrankungen mit hohem Risiko. Aufgrund der Vielzahl an Behandlungslinien und der langen Expositionsdauer gegenüber Chemotherapeutika bei Patienten mit bösartigen hämatologischen Erkrankungen mit hohem Risiko ist die Monotherapie ineffizient und die Strahlentherapie wird häufig als Zusatzbehandlung zur HSCT eingesetzt. Konventionelle myeloablative Konditionierungsschemata vor der HSCT bestehen aus Cyclophosphamid/Ganzkörperbestrahlung (Cy/TBI) und Busulfan/Cyclophosphamid (Bu/Cy). Das myeloablative Konditionierungsschema mit reduzierter Toxizität, FBC, ist die Kombination von Bu, Cy und Fludarabin (Flu), die eine starke immunsuppressive Wirkung hat, um den Erfolg der Transplantation von Spenderzellen sicherzustellen. Im Vergleich zu konventionellen intensivierten Chemotherapien bieten HMA bestimmte Vorteile hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit und sind die Erstbehandlungsoption für Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML). Obwohl eine Monotherapie die Überlebensrate verbessert, ist die Ansprechrate gering. Darüber hinaus ist es schwierig, eine nachhaltige Remission und langfristige Vorteile zu erreichen. Die aktuellen Forschungsschwerpunkte sind HMA in Kombination mit Chemotherapie, zielgerichtete Medikamente wie BCL-2-Inhibitoren, Immuntherapie und Zelltherapie. Gezielte Therapie und Immuntherapie sind wirksam, weisen jedoch eine hohe Rückfallprävalenz, eine hohe Behandlungsbelastung und die Notwendigkeit einer langfristigen Erhaltungstherapie auf.

HSCT ist eine wichtige Therapie zur Behandlung bösartiger hämatologischer Erkrankungen mit hohem Risiko, die Tumorzellen durch hochdosierte Strahlentherapie oder Chemotherapie eliminieren, das Immunsystem von Patienten zerstören könnte, um die Transplantation von Spenderzellen vorzubereiten, und die Wiederherstellung der Hämatopoese fördern könnte Immunerholung. Die HSCT hat sich seit den 1950er Jahren rasant entwickelt und wurde weltweit bei mehr als einer Million Patienten durchgeführt. HSCT ist oft die einzige definitive Behandlung, die für Patienten mit bestimmten angeborenen oder erworbenen Krankheiten verfügbar ist, und wird bei der Behandlung vieler bösartiger hämatologischer Erkrankungen mit hohem Risiko eingesetzt. Aufgrund der strengen Kriterien für eine HSZT haben viele Patienten jedoch keinen passenden Spender. Seit der ersten erfolgreichen UCBT bei einem Kind mit schwerer Fanconi-Anämie, berichtet von Gluckman et al. In Frankreich wurde 1988 Nabelschnurblut in großem Umfang als Transplantatquelle für hämatopoetische Stammzellen zur Behandlung hämatologischer Erkrankungen eingesetzt.

Nabelschnurblut ist reich an hämatopoetischen Stammzellen, endothelialen Vorläuferzellen, mesenchymalen Stammzellen und anderen Stamm-/Vorläuferzellen sowie natürlichen Killerzellen, Treg-Zellen und anderen Immunzellen, die über eine starke Selbsterneuerungs- und Proliferationsfähigkeit und eine geringe Fähigkeit verfügen Immunogenität. Die von diesen Zellen produzierten hämatologischen Wachstumsfaktoren könnten auf die Bildung myeloischer Zellen und Granulozyten einwirken, die sich positiv auf den Wiederaufbau und die Genesung der Hämatopoetik auswirken. Es enthält eine Vielzahl von Zytokinen wie Thrombopoietin, Erythropoietin, Stammzellfaktor und Multiklassen-Interleukine. Einige Zytokine wie Stammzellfaktor, IL-6 und IL-11 sind im Nabelschnurblut viel höher als im peripheren Blut. Der potenzielle Mechanismus, durch den UCBT seine therapeutische Wirkung bei Patienten mit hämatologischen Erkrankungen entfaltet, ist größtenteils das Ergebnis der Interaktion mehrerer Wachstumsfaktoren und Stamm-/Vorläuferzellen mit dem Organismus.

Im Vergleich zur Transplantation peripherer Blutstammzellen (PBST) weist die UCBT eine höhere Transplantationsrate auf, da Stammzellen aus Nabelschnurblut primitiver und reiner sind als Stammzellen aus dem Knochenmark. UCBT könnte mit vier oder mehr Übereinstimmungen durchgeführt werden und weist eine relativ geringere Abstoßungsrate, eine geringere Rückfallrate bösartiger hämatologischer Erkrankungen und eine geringere kumulative Inzidenz einer chronischen Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD) auf, was das Patientenüberleben erheblich verbessert. Das Team von Prof. Sun Zimin am Anhui Provincial Hospital war das erste, das UCBT zur Behandlung von Patienten mit AML einsetzte und stellte fest, dass die kumulative Inzidenz chronischer GVHD und die Rückfallrate deutlich reduziert wurden.

Basierend auf dem oben Gesagten ist das TFBC-Regime (TBI/Grippe/Bu/Cy) in Kombination mit UCBT sicher und machbar für die Behandlung von Patienten mit malignen hämatologischen Hochrisikoerkrankungen, was ein enormes Potenzial zur Verbesserung der Patientenergebnisse bietet. Aus diesem Grund haben wir diese klinische Studie zum TFBC-Regime in Kombination mit UCBT zur Behandlung von malignen hämatologischen Hochrisikopatienten entwickelt, um die Auswirkungen auf die Transplantationsrate, die Rückfallrate, die kumulative Inzidenz von GVHD und das Überleben zu beobachten.