進行性胆道がんの一次治療におけるデュルバルマブおよびレンバチニブと化学療法の有無

包含基準:

• 被験者は自発的に研究に参加し、インフォームドコンセントフォームに署名することに同意し、遵守し、フォローアップに協力します。
• 彼らは 18 歳以上であり、インフォームドコンセントフォームに署名する際に性別は制限されません。
• 彼らは、肝臓内または肝臓外の胆管癌および胆嚢癌を含む、切除不能な進行性または転移性胆道腺癌を組織学的に確認した。
• 切除不能または転移性疾患と診断され、以前に治療を受けていない患者も対象となる資格がある。
• 治癒手術を受け、6か月以上後に病気が再発した患者。または、補助療法（化学療法および/または放射線療法）を完了し、補助療法完了後 6 か月以上無病状態である患者も対象となります。
• 少なくとも 1 つの測定可能な病変がある（RECIST 1.1 で定義されているように、測定可能な病変はスパイラル CT スキャンの長径 10 mm 以上、またはリンパ節の短径 15 mm 以上）。
• 登録前の週の ECOG スコアは 0 ～ 1 です。
• 研究者の評価に基づくと、推定生存期間は 3 か月以上です。
• 活動性B型またはC型肝炎の患者は、HBV-DNAが2000 IU/ml未満（104コピー/ml未満）で、適切な抗ウイルス治療が必要であり、研究に参加する前に少なくとも14日間の抗ウイルス治療を受けている。 HCV RNA 陽性患者は、抗ウイルス療法に関する地域の標準治療ガイドラインに従う必要があり、肝機能は CTCAE グレード 1 上昇以内です。
• 研究開始前 14 日以内に得られた臨床検査結果に基づいて、血液学的機能および臓器機能が適切であること（特に指定がない限り）。
• 血液学：（輸血なし、G-CSFなし、スクリーニング前14日以内の薬物補正なし）Hb ≥90 g/L。好中球数≧1.5×109/L; PLT ≥100×109/L。
• 生化学: (14 日間アルブミン輸血なし) 適切な肝機能: ALT および AST ≤2.5×ULN。肝転移のある患者の場合、ALT および AST ≤5 × ULN。

血清ビリルビン ≤2.0×ULN;これらの条件は、ギルバート症候群が確認された患者には適用されません。 臨床的に重大な胆管閉塞がある場合は、ランダム化の前に解決する必要があります。

適切な腎機能：クレアチニン≤1.5×ULN、またはクレアチニンクリアランス速度（CCr）>50mL/分（標準的なコッククロフト・ゴールト式を使用）：

女性: CrCl = ((140 - 年齢) x 体重 (kg) x 0.85) / 72 x 血清クレアチニン (mg/dL) 男性: CrCl = ((140 - 年齢) x 体重 (kg) x 1.00) / 72 x 血清クレアチニン (mg/dL)

●妊娠の可能性のある女性：治療期間中および最後の投与後少なくとも6か月間は性交を控えるか、失敗率が1％未満の避妊方法を使用することに同意します。

女性患者に月経があり、閉経に達しておらず（他の理由がないのに月経が 12 か月以上継続しない）、不妊手術（卵巣および/または子宮の摘出）を受けていない場合、その女性は妊娠の可能性があると考えられます。

失敗率が 1% 未満の避妊方法の例には、両側卵管結紮、男性不妊手術、排卵を阻害するホルモンベースの避妊薬、ホルモン放出子宮内避妊具、銅製子宮内避妊具などがあります。

性的拘束の信頼性は、臨床試験の期間、患者の好むライフスタイルや日常生活と比較して評価する必要があります。 定期的な禁欲（暦日、排卵期間、症状の体温、排卵後の方法など）や膣外での射精は、容認できない避妊法です。

●男性：性交を控えることまたは避妊手段を使用することに同意し、以下に定義する精子を提供しないことに同意する：パートナーの女性が妊娠する可能性がある場合、男性患者は治療期間中および最後の投与後6か月間は禁欲しなければならない。または、コンドームと他の避妊方法を併用して、失敗率を 1% 未満に抑えます。 男性患者も同じ期間に精子を提供しないことに同意する必要がある。 パートナーの女性がすでに妊娠している場合、男性患者は治療期間中および最後の投与後6か月間、胎児への研究への曝露を防ぐために禁欲するかコンドームを使用しなければならない。

性的拘束の信頼性は、臨床試験の期間、患者の好むライフスタイルや日常生活と比較して評価する必要があります。 定期的な禁欲（暦日、排卵期間、症状の体温、排卵後の方法など）や膣外での射精は、容認できない避妊法です。

除外基準:

• 以前に全身治療を受けている。
• ECOG スコア > 1。
• 膵臓癌。
• 妊娠中（投薬前の妊娠検査陽性）または授乳中の女性。
• 組換えヒト化PD-1モノクローナル抗体薬、レンバチニブおよびその成分（または賦形剤）に対する既知のアレルギーまたは不耐症。
• -最初の治験薬治療の前4週間以内に局所抗腫瘍治療を受けている。これには、手術、放射線療法、肝動脈塞栓術、TACE、肝動脈注入、高周波アブレーション、凍結アブレーション、または経皮的エタノール注射が含まれるがこれらに限定されない（骨に対する緩和放射線療法が可能）転移は治験薬治療の少なくとも2週間前に認められる）。
• CTCAE 5.0基準に基づく、以前または既存のグレード3以上の胃腸瘻または非胃腸瘻（皮膚など）。

レンバチニブの経口投与に影響を与える複数の要因（嚥下不能、慢性下痢および腸閉塞、または薬物摂取および吸収に重大な影響を与えるその他の状態など）。

• 最初の治験薬治療前4週間以内に大手術（生検を除く）が行われたか、外科的切開が完全に治癒していない。最初の研究介入前の7日以内に軽度の手術（単純な切除、生検など）が実施された。
• 重大な心血管疾患および脳血管疾患（登録前6か月以内の急性心筋梗塞、重度/不安定狭心症、脳血管障害または一過性虚血発作を含むがこれらに限定されない）、うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会分類≧2）、抗不整脈薬を必要とする不整脈(ベータ遮断薬またはジゴキシンを除く)、QTc 間隔 > 480 ミリ秒 (ms) を示す繰り返し心電図。

黄疸、腹水、ビリルビン>3×ULN、クレアチニン比>3.5g/24時間などの症状を伴う肝臓または腎機能障害、または血液透析または腹膜透析を必要とする腎不全、および/または尿タンパク質≧+を示す排尿習慣+ または 24 時間尿タンパク質の定量が >1.0g であることが確認された。

• 持続感染 > グレード 2 (CTCAE 5.0)。
• 過去6か月以内の血栓性イベント（脳卒中および/または一過性脳虚血発作を含む）の病歴。
• 降圧薬による治療にもかかわらず、高血圧のコントロールが不十分（収縮期血圧＞160mmHg、拡張期血圧＞100mmHg）。

活動性の自己免疫疾患、または過去2年以内の自己免疫疾患の病歴;重要な臓器機能に影響を与える可能性がある、または全身免疫抑制療法を必要とする活動性の自己免疫疾患、既知の自己免疫疾患、または自己免疫疾患が疑われる参加者は除外されます。これには、重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、血栓症に伴う抗リン脂質症候群が含まれますが、これらに限定されません。ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、血管炎、糸球体腎炎。 ただし、1 型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない皮膚疾患（白斑、乾癬、脱毛症など）のある参加者、または外部の誘発因子がなければ再発しない参加者は許可されます。 補充療法（副腎または下垂体機能不全に対する甲状腺ホルモン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身治療の一形態とはみなされません。

●活動性中枢神経系 (CNS) 転移および/または癌性髄膜炎の既知。 以前に脳転移の治療を受けた参加者は、症状が安定しており（最初の治験治療の少なくとも4週間前に画像検査で進行がないことが証明され、神経症状がベースラインに戻っている）、新たな脳転移または拡大した脳転移の証拠がない限り参加できます。治験治療前少なくとも7日間ステロイドを使用していない。 この例外には癌性髄膜炎は含まれず、臨床的安定性に関係なく除外されます。 既知または未治療の脳転移または投薬を必要とするてんかんを患っている参加者も除外されます。

計画的または事前の臓器移植または同種骨髄移植。 活動性結核（Mycobacterium tuberculosis）の既知の病歴。 過去6か月以内の消化管出血の病歴、または出血性食道静脈瘤、局所的に活動性の消化管潰瘍性病変、便潜血≧(++)などの消化管出血傾向の明らかな証拠は含めることはできません。便潜血（+）の場合は胃カメラ検査が必要です。グレード3以上（CTCAE 5.0）の出血機構障害、またはその他の出血障害の証拠または病歴。

• 既知のヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染。
• 活動性B型肝炎またはC型肝炎に感染していることがわかっており、定期的な治療を受けていない。 ●スクリーニング期間中、HBV DNA ≧2000 IU/ml (または≧104 コピー/ml) は、登録前にエンテカビルにより <2000 IU/ml (または <104 コピー/ml) に減少させる必要があります。 抗HBc (+)/HBsAg (+)/HBV DNA< 2000 IU/ml、または抗HBc (+)/HBsAg (-)/HBV DNA< 2000 IU/mlの適格参加者については、抗ウイルス療法を次の期間に投与する必要があります。元の薬またはエンテカビルまたはテノホビルを使用する試験期間。
• 重度の治癒しない創傷、潰瘍、または骨折。
• 薬物乱用の履歴、または研究、患者のコンプライアンス、または患者の安全を危険にさらす可能性のある医学的、心理的、または社会的状態。
• 脱毛、貧血、甲状腺機能低下症を除く、以前の治療/処置によって引き起こされたグレード > 1 (CTCAE 5.0) の未解決の毒性。
• 重度の治癒しない創傷、潰瘍、または骨折。
• 重度の肺機能障害の客観的証拠（重度の肺線維症、間質性肺炎、じん肺、放射線肺炎、または薬物関連肺炎の病歴など）。
• -研究参加前7日以内の強力なCYP3A4阻害剤（例：クラリスロマイシン、インジナビル、イトラコナゾール、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、テラプレビル、ボリコナゾールなど）による治療、または強力なCYP3A4誘導剤（例：フェニトイン）による治療、フェノバルビタール、プリミドン、カルバマゼピン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、またはセントジョーンズワート）を研究に参加する前12日以内に投与した。
• 併発悪性腫瘍（以前に治療を受けた皮膚基底細胞癌、扁平上皮癌、乳房または子宮頸部の上皮内癌、治療を受けた表在性膀胱癌、および手術で治療され正常範囲のPSA腫瘍を有する前立腺癌を除く）マーカー、または過去 5 年以内に治癒していないその他の悪性腫瘍。
• 研究者は、全体的な病状に基づいて、参加者が研究に適さないと判断します。
• 別の臨床研究への同時参加。