Durvalumabe e Lenvatinibe com ou sem quimioterapia no tratamento de primeira linha do câncer avançado do trato biliar

Critério de inclusão:

• Os sujeitos participam voluntariamente do estudo e concordam em assinar o termo de consentimento informado, concordam e cooperam com o acompanhamento.
• São maiores de 18 anos e não há restrição de gênero ao assinar o termo de consentimento livre e esclarecido.
• Eles têm adenocarcinoma do trato biliar avançado ou metastático irressecável confirmado histologicamente, incluindo colangiocarcinoma intra-hepático ou extra-hepático e câncer de vesícula biliar.
• Os pacientes diagnosticados com doença irressecável ou metastática e que não receberam tratamento prévio são elegíveis para inclusão.
• Pacientes submetidos à cirurgia curativa e com recidiva da doença após mais de 6 meses; ou pacientes que concluíram a terapia adjuvante (quimioterapia e/ou radioterapia) e estão livres de doença por mais de 6 meses após a conclusão da terapia adjuvante são elegíveis para inclusão.
• Eles têm pelo menos uma lesão mensurável (conforme definido pelo RECIST 1.1, a lesão mensurável é uma tomografia computadorizada espiral de diâmetro longo ≥10 mm ou diâmetro curto de linfonodo ≥15 mm).
• Sua pontuação ECOG é 0-1 na semana anterior à inscrição.
• Com base na avaliação do investigador, seu tempo de sobrevida estimado é ≥3 meses.
• Pacientes com hepatite B ou C ativa requerem tratamento antiviral relevante, com HBV-DNA <2.000 UI/ml (<104 cópias/ml) e receberam pelo menos 14 dias de tratamento antiviral antes de participar do estudo. Os pacientes positivos para RNA do VHC devem seguir as diretrizes locais de tratamento padrão para terapia antiviral e sua função hepática está dentro da elevação CTCAE Grau 1.
• Suas funções hematológicas e orgânicas são adequadas, com base nos resultados dos testes laboratoriais obtidos até 14 dias antes do início do estudo (a menos que especificado de outra forma):
• Hematologia: (sem transfusão de sangue, sem G-CSF, sem correção medicamentosa dentro de 14 dias antes da triagem) Hb ≥90 g/L; contagem de neutrófilos ≥1,5×109/L; PLT ≥100×109/L.
• Bioquímica: (sem transfusão de albumina em 14 dias) Função hepática adequada: ALT e AST ≤2,5×LSN; para pacientes com metástases hepáticas, ALT e AST ≤5 × LSN.

Bilirrubina sérica ≤2,0×LSN; essas condições não se aplicam a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada. Qualquer obstrução biliar clinicamente significativa deve ser resolvida antes da randomização.

Função renal apropriada: creatinina ≤1,5 ​​× LSN, ou taxa de depuração de creatinina (CCr) >50mL/min (usando a fórmula padrão de Cockcroft-Gault):

Feminino: CrCl = ((140 - idade) x peso (kg) x 0,85) / 72 x creatinina sérica (mg/dL) Masculino: CrCl = ((140 - idade) x peso (kg) x 1,00) / 72 x soro creatinina (mg/dL)

●Mulheres com potencial para engravidar: concordam em abster-se de relações sexuais ou usar métodos contraceptivos com uma taxa de falha inferior a 1% durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose.

Se uma paciente do sexo feminino tiver menstruação e não tiver atingido a menopausa (ausência contínua de menstruação por ≥12 meses sem outros motivos) e não tiver sido submetida a cirurgia de esterilização (remoção de ovários e/ou útero), ela é considerada com potencial para engravidar.

Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha inferior a 1% incluem laqueadura bilateral de trompas, esterilização masculina, contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre.

A confiabilidade da restrição sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida e rotina diária preferidos do paciente. Abstinência periódica (como dia do calendário, período de ovulação, temperatura dos sintomas ou método pós-ovulação) e ejaculação fora da vagina são métodos contraceptivos inaceitáveis.

●Homem: concorda em abster-se de relações sexuais ou usar medidas contraceptivas, concorda em não doar esperma, conforme definido abaixo: Quando a parceira estiver em idade fértil, os pacientes do sexo masculino devem abster-se durante o período de tratamento e por 6 meses após a última dose, ou use um preservativo e outros métodos contraceptivos para atingir uma taxa de falha de menos de 1%. Pacientes do sexo masculino também devem concordar em não doar esperma durante o mesmo período. Quando a parceira já estiver grávida, os pacientes do sexo masculino devem abster-se ou usar preservativo para evitar a exposição fetal ao estudo durante o período de tratamento e por 6 meses após a última dose.

A confiabilidade da restrição sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida e rotina diária preferidos do paciente. Abstinência periódica (como dia do calendário, período de ovulação, temperatura dos sintomas ou método pós-ovulação) e ejaculação fora da vagina são métodos contraceptivos inaceitáveis.

Critério de exclusão:

• Tratamento sistêmico prévio recebido.
• Pontuação ECOG > 1.
• Câncer de pâncreas.
• Grávidas (teste de gravidez positivo antes da medicação) ou lactantes.
• Alergia ou intolerância conhecida a medicamentos de anticorpo monoclonal PD-1 humanizado recombinante, lenvatinibe e seus componentes (ou quaisquer excipientes).
• Recebeu tratamento antitumoral local dentro de 4 semanas antes do primeiro tratamento medicamentoso do estudo, incluindo, entre outros, cirurgia, radioterapia, embolização da artéria hepática, TACE, infusão da artéria hepática, ablação por radiofrequência, crioablação ou injeção percutânea de etanol (permitindo radioterapia paliativa para ossos metástases pelo menos 2 semanas antes do tratamento medicamentoso do estudo).
• Fístula gastrointestinal anterior ou existente de grau 3 ou superior ou fístula não gastrointestinal (como pele) de acordo com os critérios CTCAE 5.0.

Múltiplos fatores que afetam a administração oral de lenvatinibe (como incapacidade de engolir, diarreia crônica e obstrução intestinal ou outras condições que afetam significativamente a ingestão e a absorção do medicamento).

• Cirurgia de grande porte (exceto biópsia) foi realizada dentro de 4 semanas antes do primeiro tratamento medicamentoso do estudo, ou a incisão cirúrgica não cicatrizou completamente; cirurgia menor (como excisão simples, biópsia, etc.) foi realizada dentro de 7 dias antes da primeira intervenção do estudo.
• Doenças cardiovasculares e cerebrovasculares significativas, incluindo, entre outras, infarto agudo do miocárdio, angina pectoris grave/instável, acidentes cerebrovasculares ou ataques isquêmicos transitórios dentro de 6 meses antes da inscrição, insuficiência cardíaca congestiva (classificação ≥2 da New York Heart Association), arritmia que requer medicamentos antiarrítmicos (exceto betabloqueadores ou digoxina) e eletrocardiograma repetido mostrando intervalo QTc >480 milissegundos (ms).

Disfunção hepática ou renal, com manifestações como icterícia, ascite e/ou bilirrubina >3×LSN, índice de creatinina >3,5g/24 horas, ou insuficiência renal requerendo hemodiálise ou diálise peritoneal e/ou rotina urinária mostrando proteína na urina ≥+ + ou quantificação de proteína na urina de 24 horas confirmada >1,0g.

• Infecção persistente > grau 2 (CTCAE 5.0).
• Histórico de eventos trombóticos (incluindo AVC e/ou ataques isquêmicos transitórios) nos últimos 6 meses.
• Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica >160mmHg, pressão arterial diastólica >100mmHg) apesar do tratamento com medicamentos anti-hipertensivos.

Doença autoimune ativa ou história de doença autoimune nos últimos 2 anos; participantes com doenças autoimunes ativas, conhecidas ou suspeitas que possam afetar a função de órgãos importantes ou exigir terapia imunossupressora sistêmica são excluídos, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, síndrome antifosfolípide associada a trombose, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite. No entanto, são permitidos participantes com diabetes tipo 1, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico (como vitiligo, psoríase ou alopecia) ou participantes que não recidivarão sem fatores desencadeantes externos. A terapia de reposição (como hormônio tireoidiano, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

●Metástase ativa conhecida do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Os participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(evidência de nenhuma progressão na imagem pelo menos 4 semanas antes do primeiro tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos retornaram à linha de base), não têm evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes, e não ter usado esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui a meningite carcinomatosa, que é excluída independentemente da estabilidade clínica. Participantes com metástases cerebrais conhecidas ou não tratadas ou epilepsia que requerem medicação também são excluídos.

Transplante de órgão ou alogênico de medula óssea planejado ou prévio. História conhecida de tuberculose ativa (Mycobacterium tuberculosis). História de sangramento gastrointestinal nos últimos 6 meses ou evidência clara de tendências de sangramento gastrointestinal, como sangramento de varizes esofágicas, lesões ulcerativas gastrointestinais localmente ativas, sangue oculto nas fezes ≥(++), não pode ser incluído; se sangue oculto nas fezes (+), gastroscopia é necessária; evidência ou história de distúrbios do mecanismo de sangramento de grau ≥3 (CTCAE 5.0) ou outros distúrbios hemorrágicos.

• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Infecção ativa conhecida por hepatite B ou C e não recebendo tratamento regular. ●Durante o período de triagem, HBV DNA ≥2.000 UI/ml (ou ≥104 cópias/ml) deve ser reduzido para <2.000 UI/ml (ou <104 cópias/ml) com entecavir antes da inscrição. Para participantes elegíveis com Anti-HBc (+)/HBsAg (+)/HBV DNA < 2.000 UI/ml ou Anti-HBc (+)/HBsAg (-)/HBV DNA < 2.000 UI/ml, a terapia antiviral deve ser administrada durante o período experimental usando a medicação original ou entecavir ou tenofovir.
• Feridas graves que não cicatrizam, úlceras ou fraturas.
• Histórico de abuso de substâncias ou qualquer condição médica, psicológica ou social que possa afetar o estudo, a adesão do paciente ou colocar em risco a segurança do paciente.
• Toxicidade não resolvida de grau >1 (CTCAE 5.0) causada por qualquer tratamento/procedimento anterior, exceto para perda de cabelo, anemia e hipotireoidismo.
• Feridas graves que não cicatrizam, úlceras ou fraturas.
• Evidência objetiva de comprometimento pulmonar grave, como história de fibrose pulmonar grave, pneumonia intersticial, pneumoconiose, pneumonite por radiação ou pneumonia relacionada a medicamentos.
• Tratamento com um forte inibidor de CYP3A4 (por exemplo, claritromicina, indinavir, itraconazol, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, voriconazol, etc.) dentro de 7 dias antes de participar do estudo, ou tratamento com um forte indutor de CYP3A4 (por exemplo, fenitoína , fenobarbital, primidona, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina ou erva de São João) dentro de 12 dias antes de participar do estudo.
• Malignidade concomitante, exceto carcinoma basocelular da pele previamente tratado, carcinoma espinocelular, carcinoma in situ da mama ou do colo do útero, câncer superficial da bexiga tratado e câncer da próstata tratado com cirurgia e com variação normal de tumor PSA marcadores, ou qualquer outra malignidade que não tenha sido curada nos últimos 5 anos.
• O investigador determina que o participante não é adequado para o estudo com base na condição médica geral.
• Participação concomitante em outro estudo clínico.