Durvalumab a lenvatinib s chemoterapií nebo bez chemoterapie v první linii léčby pokročilého karcinomu žlučových cest

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty se dobrovolně účastní studie a souhlasí s podpisem formuláře informovaného souhlasu, jsou v souladu a spolupracují při sledování.
• Jsou starší 18 let a při podepisování informovaného souhlasu není pohlaví omezeno.
• Mají histologicky potvrzený neresekovatelný pokročilý nebo metastazující adenokarcinom žlučových cest, včetně intrahepatálního nebo extrahepatálního cholangiokarcinomu a karcinomu žlučníku.
• Pacienti, u kterých je diagnostikována neresekabilní nebo metastazující nemoc a nedostali předchozí léčbu, jsou způsobilí k zařazení.
• Pacienti, kteří podstoupili kurativní operaci a po více než 6 měsících zaznamenali recidivu onemocnění; nebo pacienti, kteří dokončili adjuvantní terapii (chemoterapii a/nebo radioterapii) a byli bez onemocnění déle než 6 měsíců po dokončení adjuvantní terapie, jsou způsobilí pro zařazení.
• Mají alespoň jednu měřitelnou lézi (jak je definováno v RECIST 1.1, měřitelnou lézí je spirální CT sken s dlouhým průměrem ≥10 mm nebo krátkým průměrem lymfatických uzlin ≥15 mm).
• Jejich skóre ECOG je 0-1 v týdnu před zápisem.
• Na základě hodnocení zkoušejícího je jejich odhadovaná doba přežití ≥ 3 měsíce.
• Pacienti s aktivní hepatitidou B nebo C vyžadují odpovídající antivirovou léčbu s HBV-DNA <2000 IU/ml (<104 kopií/ml) a před účastí ve studii podstoupili alespoň 14denní antivirovou léčbu. HCV RNA-pozitivní pacienti musí dodržovat místní standardní léčebná doporučení pro antivirovou terapii a jejich jaterní funkce jsou v rámci elevace CTCAE stupně 1.
• Jejich hematologické a orgánové funkce jsou přiměřené, na základě výsledků laboratorních testů získaných do 14 dnů před zahájením studie (pokud není uvedeno jinak):
• Hematologie: (bez krevní transfuze, bez G-CSF, bez korekce léky během 14 dnů před screeningem) Hb ≥90 g/l; počet neutrofilů ≥1,5x109/l; PLT ≥100×109/L.
• Biochemie: (žádná transfuze albuminu do 14 dnů) Vhodná jaterní funkce: ALT a AST ≤2,5×ULN; pro pacienty s jaterními metastázami, ALT a AST ≤5 × ULN.

sérový bilirubin ≤2,0xULN; tyto podmínky se nevztahují na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem. Jakákoli klinicky významná biliární obstrukce by měla být před randomizací vyřešena.

Vhodná funkce ledvin: kreatinin ≤1,5×ULN nebo rychlost clearance kreatininu (CCr) >50 ml/min (s použitím standardního vzorce Cockcroft-Gault):

Žena: CrCl = ((140 - věk) x hmotnost (kg) x 0,85) / 72 x sérový kreatinin (mg/dl) Muž: CrCl = ((140 - věk) x hmotnost (kg) x 1,00) / 72 x sérum kreatinin (mg/dl)

●Ženy ve fertilním věku: souhlasíte s tím, že se zdržíte pohlavního styku nebo budete používat antikoncepční metody s mírou selhání nižší než 1 % během období léčby a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce.

Pokud má pacientka menstruaci a nedosáhla menopauzy (nepřetržitá absence menstruace po dobu ≥ 12 měsíců bez jiných důvodů) a nepodstoupila sterilizační operaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy), je považována za plodnou.

Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání nižší než 1 % zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepční prostředky, které inhibují ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.

Spolehlivost sexuálního omezení by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a pacientovu preferovanému životnímu stylu a dennímu režimu. Periodická abstinence (jako je kalendářní den, období ovulace, teplota příznaků nebo metoda po ovulaci) a ejakulace mimo vagínu jsou nepřijatelné antikoncepční metody.

●Muž: souhlasíte s tím, že se zdržíte pohlavního styku nebo použijete antikoncepční opatření, souhlasíte s tím, že nebudete darovat sperma, jak je definováno níže: Pokud je partnerka v plodném věku, musí pacienti mužského pohlaví během léčby a 6 měsíců po poslední dávce abstinovat, nebo použijte kondom a další antikoncepční metody k dosažení míry selhání nižší než 1 %. Mužští pacienti musí také souhlasit s tím, že ve stejném období nebudou darovat sperma. Když je partnerka již těhotná, pacienti mužského pohlaví musí abstinovat nebo používat kondom, aby se zabránilo vystavení plodu studii během období léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce.

Spolehlivost sexuálního omezení by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a pacientovu preferovanému životnímu stylu a dennímu režimu. Periodická abstinence (jako je kalendářní den, období ovulace, teplota příznaků nebo metoda po ovulaci) a ejakulace mimo vagínu jsou nepřijatelné antikoncepční metody.

Kritéria vyloučení:

• Byla přijata předchozí systémová léčba.
• ECOG skóre > 1.
• Rakovina slinivky.
• Těhotné (pozitivní těhotenský test před medikací) nebo kojící ženy.
• Známá alergie nebo intolerance na rekombinantní humanizované PD-1 monoklonální protilátky, lenvatinib a jeho složky (nebo jakékoli pomocné látky).
• Dostali lokální protinádorovou léčbu během 4 týdnů před první léčbou studovaným lékem, včetně, ale bez omezení na ně, chirurgického zákroku, radioterapie, embolizace jaterní arterie, TACE, infuze jaterní arterie, radiofrekvenční ablace, kryoablace nebo perkutánní injekce etanolu (umožňující paliativní radioterapii kostí metastázy alespoň 2 týdny před léčbou studovaným lékem).
• Předchozí nebo existující gastrointestinální píštěl 3. nebo vyššího stupně nebo negastrointestinální píštěl (jako je kůže) podle kritérií CTCAE 5.0.

Více faktorů ovlivňujících perorální podávání lenvatinibu (jako je neschopnost polykat, chronický průjem a střevní obstrukce nebo jiné stavy, které významně ovlivňují příjem a absorpci léku).

• Velký chirurgický zákrok (kromě biopsie) byl proveden do 4 týdnů před první léčbou studovaným lékem nebo se chirurgický řez zcela nezhojil; menší chirurgický zákrok (jako je jednoduchá excize, biopsie atd.) byl proveden do 7 dnů před první intervencí ve studii.
• Významná kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění, včetně mimo jiné akutního infarktu myokardu, těžké/nestabilní anginy pectoris, cerebrovaskulárních příhod nebo přechodných ischemických záchvatů během 6 měsíců před zařazením, městnavého srdečního selhání (klasifikace New York Heart Association ≥2), arytmie vyžadující antiarytmika (kromě beta blokátorů nebo digoxinu) a opakovaný elektrokardiogram ukazující QTc interval > 480 milisekund (ms).

Jaterní nebo renální dysfunkce s projevy jako žloutenka, ascites a/nebo bilirubin > 3× ULN, poměr kreatininu > 3,5 g/24 hodin nebo selhání ledvin vyžadující krevní nebo peritoneální dialýzu a/nebo močová rutina vykazující protein v moči ≥+ + nebo potvrzená 24hodinová kvantifikace bílkovin v moči >1,0g.

• Přetrvávající infekce > stupeň 2 (CTCAE 5.0).
• Anamnéza trombotických příhod (včetně cévní mozkové příhody a/nebo přechodných ischemických ataků) během posledních 6 měsíců.
• Špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak >160 mmHg, diastolický krevní tlak >100 mmHg) navzdory léčbě antihypertenzivy.

Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění během posledních 2 let; účastníci s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním, které může ovlivnit funkci důležitých orgánů nebo vyžadují systémovou imunosupresivní léčbu, jsou vyloučeni, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, antifosfolipidového syndromu spojeného s trombózou, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida. Jsou však povoleni účastníci s diabetem 1. typu, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními onemocněními, která nevyžadují systémovou léčbu (jako je vitiligo, lupénka nebo alopecie) nebo účastníci, u kterých nedojde k recidivě bez vnějších spouštěcích faktorů. Substituční terapie (jako je hormon štítné žlázy, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby.

●Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou účastnit, pokud jsou stabilní (důkaz o žádné progresi při zobrazování alespoň 4 týdny před první léčbou ve studii a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz, a neužívali steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu. Účastníci se známými nebo neléčenými metastázami v mozku nebo epilepsií vyžadující léky jsou rovněž vyloučeni.

Plánovaná nebo předchozí transplantace orgánu nebo alogenní kostní dřeně. Známá anamnéza aktivní tuberkulózy (Mycobacterium tuberculosis). Anamnéza gastrointestinálního krvácení během posledních 6 měsíců nebo jasné známky sklonu ke krvácení do gastrointestinálního traktu, jako jsou krvácení z jícnových varixů, lokálně aktivní gastrointestinální ulcerativní léze, skrytá krev ve stolici ≥(++), nelze zahrnout; pokud je skrytá krev ve stolici (+), je nutná gastroskopie; známky nebo anamnéza poruch mechanismu krvácení stupně ≥3 (CTCAE 5,0) nebo jiné poruchy krvácivosti.

• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Známá aktivní infekce hepatitidy B nebo C a nedostáváte pravidelnou léčbu. ●Během období screeningu musí být HBV DNA ≥2000 IU/ml (nebo ≥104 kopií/ml) snížena na <2000 IU/ml (nebo <104 kopií/ml) pomocí entekaviru před zařazením. U způsobilých účastníků s Anti-HBc (+)/HBsAg (+)/HBV DNA < 2000 IU/ml nebo Anti-HBc (+)/HBsAg (-)/HBV DNA < 2000 IU/ml musí být během zkušební období s použitím původní medikace nebo entekaviru nebo tenofoviru.
• Těžké nehojící se rány, vředy nebo zlomeniny.
• Anamnéza zneužívání látek nebo jakýkoli zdravotní, psychologický nebo sociální stav, který může ovlivnit studii, compliance pacienta nebo ohrozit bezpečnost pacienta.
• Nevyřešená toxicita stupně >1 (CTCAE 5.0) způsobená jakoukoli předchozí léčbou/postupem, kromě vypadávání vlasů, anémie a hypotyreózy.
• Těžké nehojící se rány, vředy nebo zlomeniny.
• Objektivní důkaz těžkého poškození plic, jako je anamnéza těžké plicní fibrózy, intersticiální pneumonie, pneumokoniózy, radiační pneumonitidy nebo pneumonie související s léky.
• Léčba silným inhibitorem CYP3A4 (např. klarithromycin, indinavir, itrakonazol, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, vorikonazol atd.) během 7 dnů před účastí ve studii nebo léčba silným induktorem CYP3A4 (např. fenytoin , fenobarbital, primidon, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin nebo třezalka tečkovaná) během 12 dnů před účastí ve studii.
• Souběžná malignita, s výjimkou dříve léčeného kožního bazocelulárního karcinomu, spinocelulárního karcinomu, karcinomu in situ prsu nebo děložního čípku, povrchového karcinomu močového měchýře, který byl léčen, a karcinomu prostaty, který byl léčen chirurgicky a má normální rozsah PSA tumoru markery nebo jakékoli jiné malignity, které nebyly vyléčeny během posledních 5 let.
• Zkoušející určí, že účastník není pro studii vhodný na základě celkového zdravotního stavu.
• Souběžná účast v jiné klinické studii.