Durvalumab en lenvatinib met of zonder chemotherapie bij de eerstelijnsbehandeling van gevorderde galwegkanker

Inclusiecriteria:

• De proefpersonen nemen vrijwillig deel aan het onderzoek en stemmen ermee in het formulier voor geïnformeerde toestemming te ondertekenen, zijn compliant en werken mee aan de follow-up.
• Ze zijn ouder dan 18 jaar en het geslacht is niet beperkt bij het ondertekenen van het formulier voor geïnformeerde toestemming.
• Ze hebben histologisch bevestigd inoperabel, gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom van de galwegen, waaronder intrahepatisch of extrahepatisch cholangiocarcinoom en galblaaskanker.
• Patiënten bij wie een inoperabele of gemetastaseerde ziekte is vastgesteld en die niet eerder zijn behandeld, komen in aanmerking voor opname.
• Patiënten die een curatieve operatie hebben ondergaan en na meer dan 6 maanden een terugkeer van de ziekte hebben ervaren; of patiënten die adjuvante therapie (chemotherapie en/of radiotherapie) hebben voltooid en langer dan 6 maanden ziektevrij zijn na voltooiing van adjuvante therapie, komen in aanmerking voor opname.
• Ze hebben ten minste één meetbare laesie (zoals gedefinieerd door RECIST 1.1, de meetbare laesie is een spiraalvormige CT-scan lange diameter ≥10 mm of lymfeklier korte diameter ≥15 mm).
• Hun ECOG-score is 0-1 in de week voorafgaand aan de inschrijving.
• Op basis van de beoordeling van de onderzoeker is hun geschatte overlevingstijd ≥3 maanden.
• Patiënten met actieve hepatitis B of C hebben een relevante antivirale behandeling nodig, met HBV-DNA <2000 IE/ml (<104 kopieën/ml), en hebben ten minste 14 dagen antivirale behandeling gekregen voordat ze aan het onderzoek deelnamen. HCV RNA-positieve patiënten moeten de lokale standaardbehandelingsrichtlijnen voor antivirale therapie volgen en hun leverfunctie ligt binnen CTCAE Graad 1 verhoging.
• Hun hematologische en orgaanfuncties zijn adequaat, gebaseerd op laboratoriumtestresultaten verkregen binnen 14 dagen voor aanvang van het onderzoek (tenzij anders aangegeven):
• Hematologie: (geen bloedtransfusie, geen G-CSF, geen geneesmiddelcorrectie binnen 14 dagen voorafgaand aan screening) Hb ≥90 g/L; aantal neutrofielen ≥1,5×109/L; PLT ≥100×109/L.
• Biochemie: (geen albuminetransfusie binnen 14 dagen) Passende leverfunctie: ALAT en ASAT ≤2,5×ULN; voor patiënten met levermetastasen, ALAT en ASAT ≤5 × ULN.

Serumbilirubine ≤2,0×ULN; deze voorwaarden zijn niet van toepassing op patiënten met bevestigd syndroom van Gilbert. Elke klinisch significante galwegobstructie moet vóór randomisatie worden verholpen.

Geschikte nierfunctie: creatinine ≤1,5×ULN, of creatinineklaringssnelheid (CCr) >50 ml/min (gebruikmakend van de standaard Cockcroft-Gault-formule):

Vrouw: CrCl = ((140 - leeftijd) x gewicht (kg) x 0,85) / 72 x serumcreatinine (mg/dL) Man: CrCl = ((140 - leeftijd) x gewicht (kg) x 1,00) / 72 x serum creatinine (mg/dl)

●Vrouwen die zwanger kunnen worden: stemmen ermee in zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of voorbehoedsmiddelen te gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis.

Als een vrouwelijke patiënt menstrueert en de menopauze nog niet heeft bereikt (voortdurende afwezigheid van menstruatie gedurende ≥12 maanden zonder andere reden), en geen sterilisatie-operatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder), wordt zij geacht zwanger te kunnen worden.

Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van minder dan 1% zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, op hormonen gebaseerde anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperen spiraaltjes.

De betrouwbaarheid van seksuele terughoudendheid moet worden beoordeeld in verhouding tot de duur van de klinische proef en de voorkeurslevensstijl en dagelijkse routine van de patiënt. Periodieke onthouding (zoals kalenderdag, ovulatieperiode, symptoomtemperatuur of post-ovulatiemethode) en ejaculatie buiten de vagina zijn onaanvaardbare anticonceptiemethoden.

●Man: stem ermee in zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of anticonceptie te gebruiken, stem ermee in geen sperma te doneren, zoals hieronder gedefinieerd: Wanneer de vrouwelijke partner zwanger kan worden, moeten mannelijke patiënten zich onthouden tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis, of gebruik een condoom plus andere anticonceptiemethoden om een ​​faalpercentage van minder dan 1% te bereiken. Mannelijke patiënten moeten er ook mee instemmen om gedurende dezelfde periode geen sperma te doneren. Wanneer de vrouwelijke partner al zwanger is, moeten mannelijke patiënten zich onthouden of een condoom gebruiken om blootstelling van de foetus aan het onderzoek te voorkomen tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis.

De betrouwbaarheid van seksuele terughoudendheid moet worden beoordeeld in verhouding tot de duur van de klinische proef en de voorkeurslevensstijl en dagelijkse routine van de patiënt. Periodieke onthouding (zoals kalenderdag, ovulatieperiode, symptoomtemperatuur of post-ovulatiemethode) en ejaculatie buiten de vagina zijn onaanvaardbare anticonceptiemethoden.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere systemische behandeling ontvangen.
• ECOG-score > 1.
• Alvleesklierkanker.
• Zwanger (positieve zwangerschapstest vóór medicatie) of vrouwen die borstvoeding geven.
• Bekende allergie of intolerantie voor recombinant gehumaniseerde PD-1 monoklonale antilichaamgeneesmiddelen, lenvatinib en zijn componenten (of eventuele hulpstoffen).
• Lokale antitumorbehandeling ontvangen binnen 4 weken vóór de eerste behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel, inclusief maar niet beperkt tot chirurgie, radiotherapie, embolisatie van de leverslagader, TACE, leverslagaderinfusie, radiofrequente ablatie, cryoablatie of percutane ethanolinjectie (waardoor palliatieve radiotherapie voor bot metastasen minstens 2 weken voor de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel).
• Eerdere of bestaande graad 3 of hoger gastro-intestinale fistel of niet-gastro-intestinale fistel (zoals huid) volgens CTCAE 5.0-criteria.

Meerdere factoren die de orale toediening van lenvatinib beïnvloeden (zoals onvermogen om te slikken, chronische diarree en darmobstructie of andere aandoeningen die de inname en absorptie van geneesmiddelen aanzienlijk beïnvloeden).

• Er is een grote operatie (behalve biopsie) uitgevoerd binnen 4 weken vóór de eerste behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel, of de chirurgische incisie is niet volledig genezen; kleine chirurgie (zoals eenvoudige excisie, biopsie, enz.) werd uitgevoerd binnen 7 dagen vóór de eerste studie-interventie.
• Significante cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot acuut myocardinfarct, ernstige/instabiele angina pectoris, cerebrovasculaire accidenten of voorbijgaande ischemische aanvallen binnen 6 maanden vóór inschrijving, congestief hartfalen (classificatie van de New York Heart Association ≥2), aritmie waarvoor antiaritmica nodig zijn (behalve bètablokkers of digoxine), en herhaald elektrocardiogram met een QTc-interval >480 milliseconden (ms).

Lever- of nierdisfunctie, met verschijnselen zoals geelzucht, ascites en/of bilirubine >3×ULN, creatinineratio >3,5 g/24 uur, of nierfalen waarvoor bloed- of peritoneale dialyse nodig is, en/of urinaire routine met urine-eiwit ≥+ + of bevestigde eiwitkwantificatie in 24-uurs urine >1,0 g.

• Aanhoudende infectie > graad 2 (CTCAE 5.0).
• Voorgeschiedenis van trombotische voorvallen (waaronder beroerte en/of voorbijgaande ischemische aanvallen) in de afgelopen 6 maanden.
• Slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >160 mmHg, diastolische bloeddruk >100 mmHg) ondanks behandeling met antihypertensiva.

Actieve auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar; deelnemers met actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekten die belangrijke orgaanfuncties kunnen beïnvloeden of die systemische immunosuppressieve therapie nodig hebben, zijn uitgesloten, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, antifosfolipidensyndroom geassocieerd met trombose, Granulomatose van Wegener, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis. Echter, deelnemers met diabetes type 1, hypothyreoïdie waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, huidziekten waarvoor geen systemische behandeling nodig is (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) of deelnemers die niet terugvallen zonder externe triggerfactoren zijn toegestaan. Vervangingstherapie (zoals schildklierhormoon, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.

●Bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen zolang ze stabiel zijn (bewijs van geen progressie op beeldvorming ten minste 4 weken voor de eerste proefbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd tot baseline), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen, en gedurende ten minste 7 dagen vóór de proefbehandeling geen steroïden hebben gebruikt. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die wordt uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit. Ook deelnemers met bekende of onbehandelde hersenmetastasen of epilepsie waarvoor medicatie nodig is, worden uitgesloten.

Geplande of eerdere orgaan- of allogene beenmergtransplantatie. Bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Mycobacterium tuberculosis). Geschiedenis van gastro-intestinale bloedingen in de afgelopen 6 maanden of duidelijk bewijs van gastro-intestinale bloedingsneigingen, zoals bloedende slokdarmvarices, lokaal actieve gastro-intestinale ulceratieve laesies, fecaal occult bloed ≥(++), kunnen niet worden opgenomen; als fecaal occult bloed (+) gastroscopie vereist is; bewijs of voorgeschiedenis van bloedingsmechanismestoornissen van graad ≥3 (CTCAE 5.0), of andere bloedingsstoornissen.

• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Bekende actieve hepatitis B- of C-infectie en niet regelmatig behandeld. ●Tijdens de screeningperiode moet HBV DNA ≥2000 IE/ml (of ≥104 kopieën/ml) worden verlaagd tot <2000 IE/ml (of <104 kopieën/ml) met entecavir vóór opname. Voor in aanmerking komende deelnemers met Anti-HBc (+)/HBsAg (+)/HBV DNA < 2000 IE/ml of Anti-HBc (+)/HBsAg (-)/HBV DNA < 2000 IE/ml, moet antivirale therapie worden toegediend tijdens de proefperiode met de oorspronkelijke medicatie of entecavir of tenofovir.
• Ernstige niet-genezende wonden, zweren of breuken.
• Geschiedenis van middelenmisbruik of een medische, psychologische of sociale aandoening die van invloed kan zijn op het onderzoek, de therapietrouw van de patiënt of de veiligheid van de patiënt in gevaar kan brengen.
• Onopgeloste toxiciteit van graad >1 (CTCAE 5.0) veroorzaakt door een eerdere behandeling/procedure, met uitzondering van haaruitval, bloedarmoede en hypothyreoïdie.
• Ernstige niet-genezende wonden, zweren of breuken.
• Objectief bewijs van ernstige longfunctiestoornis, zoals een voorgeschiedenis van ernstige longfibrose, interstitiële pneumonie, pneumoconiose, bestralingspneumonitis of drugsgerelateerde pneumonie.
• Behandeling met een sterke CYP3A4-remmer (bijv. claritromycine, indinavir, itraconazol, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, voriconazol, enz.) binnen 7 dagen vóór deelname aan het onderzoek, of behandeling met een sterke CYP3A4-inductor (bijv. fenytoïne , fenobarbital, primidon, carbamazepine, rifampicine, rifabutine, rifapentine of sint-janskruid) binnen 12 dagen vóór deelname aan het onderzoek.
• Gelijktijdige maligniteit, met uitzondering van eerder behandeld basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom, carcinoma in situ van de borst of cervix, oppervlakkige blaaskanker die is behandeld en prostaatkanker die is behandeld met een operatie en een normaal PSA-tumorbereik heeft markers of een andere maligniteit die de afgelopen 5 jaar niet is genezen.
• De onderzoeker stelt vast dat de deelnemer ongeschikt is voor het onderzoek op basis van de algemene medische toestand.
• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie.