Durvalumab und Lenvatinib mit oder ohne Chemotherapie in der Erstbehandlung von fortgeschrittenem Gallengangskrebs

Einschlusskriterien:

• Die Probanden nehmen freiwillig an der Studie teil und erklären sich damit einverstanden, die Einverständniserklärung zu unterzeichnen, sich daran zu halten und bei der Nachsorge zu kooperieren.
• Sie sind über 18 Jahre alt und das Geschlecht ist bei der Unterzeichnung der Einverständniserklärung nicht eingeschränkt.
• Sie haben ein histologisch bestätigtes inoperables fortgeschrittenes oder metastasiertes Adenokarzinom der Gallenwege, einschließlich intrahepatisches oder extrahepatisches Cholangiokarzinom und Gallenblasenkrebs.
• Patienten, bei denen eine inoperable oder metastasierende Erkrankung diagnostiziert wurde und die zuvor keine Behandlung erhalten haben, kommen für die Aufnahme in Frage.
• Patienten, die sich einer kurativen Operation unterzogen haben und bei denen es nach mehr als 6 Monaten zu einem erneuten Auftreten der Krankheit kam; oder Patienten, die eine adjuvante Therapie (Chemotherapie und/oder Strahlentherapie) abgeschlossen haben und nach Abschluss der adjuvanten Therapie mehr als 6 Monate lang krankheitsfrei waren, sind für die Aufnahme geeignet.
• Sie haben mindestens eine messbare Läsion (gemäß RECIST 1.1 ist die messbare Läsion ein spiralförmiger CT-Scan mit einem langen Durchmesser von ≥ 10 mm oder ein kurzer Lymphknotendurchmesser von ≥ 15 mm).
• Ihr ECOG-Wert liegt in der Woche vor der Einschreibung bei 0-1.
• Basierend auf der Einschätzung des Prüfers beträgt ihre geschätzte Überlebenszeit ≥3 Monate.
• Patienten mit aktiver Hepatitis B oder C benötigen eine entsprechende antivirale Behandlung mit HBV-DNA <2000 IE/ml (<104 Kopien/ml) und haben vor der Teilnahme an der Studie mindestens 14 Tage lang eine antivirale Behandlung erhalten. HCV-RNA-positive Patienten müssen die lokalen Standardbehandlungsrichtlinien für eine antivirale Therapie befolgen und ihre Leberfunktion liegt innerhalb der CTCAE-Grad-1-Erhöhung.
• Ihre hämatologischen und Organfunktionen sind angemessen, basierend auf Labortestergebnissen, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studie erhalten wurden (sofern nicht anders angegeben):
• Hämatologie: (keine Bluttransfusion, kein G-CSF, keine medikamentöse Korrektur innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening) Hb ≥90 g/L; Neutrophilenzahl ≥1,5×109/L; PLT ≥100×109/L.
• Biochemie: (keine Albumintransfusion innerhalb von 14 Tagen) Angemessene Leberfunktion: ALT und AST ≤ 2,5 × ULN; bei Patienten mit Lebermetastasen: ALT und AST ≤ 5 × ULN.

Serumbilirubin ≤2,0×ULN; Diese Bedingungen gelten nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom. Jede klinisch signifikante Gallengangsobstruktion sollte vor der Randomisierung behoben werden.

Angemessene Nierenfunktion: Kreatinin ≤1,5×ULN oder Kreatinin-Clearance-Rate (CCr) >50 ml/min (unter Verwendung der Standard-Cockcroft-Gault-Formel):

Weiblich: CrCl = ((140 – Alter) x Gewicht (kg) x 0,85) / 72 x Serumkreatinin (mg/dL) Männlich: CrCl = ((140 – Alter) x Gewicht (kg) x 1,00) / 72 x Serum Kreatinin (mg/dl)

●Frauen im gebärfähigen Alter: stimmen zu, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von weniger als 1 % anzuwenden.

Wenn eine Patientin eine Menstruation hat und die Menopause noch nicht erreicht hat (andauerndes Ausbleiben der Menstruation für ≥ 12 Monate ohne andere Gründe) und sich keiner Sterilisationsoperation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat, gilt sie als gebärfähig.

Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von weniger als 1 % sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, hormonbasierte Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare.

Die Zuverlässigkeit der sexuellen Zurückhaltung sollte im Verhältnis zur Dauer der klinischen Studie und zum bevorzugten Lebensstil und Tagesablauf des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalendertag, Eisprungszeitraum, Symptomtemperatur oder Methode nach dem Eisprung) und Ejakulation außerhalb der Vagina sind inakzeptable Verhütungsmethoden.

●Männlich: Stimmen Sie zu, auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden, und stimmen Sie zu, kein Sperma zu spenden, wie unten definiert: Wenn die Partnerin im gebärfähigen Alter ist, müssen männliche Patienten während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis abstinent sein. oder verwenden Sie ein Kondom plus andere Verhütungsmethoden, um eine Versagensrate von weniger als 1 % zu erreichen. Männliche Patienten müssen außerdem zustimmen, im gleichen Zeitraum kein Sperma zu spenden. Wenn die Partnerin bereits schwanger ist, müssen männliche Patienten während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis auf die Einnahme verzichten oder ein Kondom verwenden, um zu verhindern, dass der Fötus der Studie ausgesetzt wird.

Die Zuverlässigkeit der sexuellen Zurückhaltung sollte im Verhältnis zur Dauer der klinischen Studie und zum bevorzugten Lebensstil und Tagesablauf des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalendertag, Eisprungszeitraum, Symptomtemperatur oder Methode nach dem Eisprung) und Ejakulation außerhalb der Vagina sind inakzeptable Verhütungsmethoden.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige systemische Behandlung erhalten.
• ECOG-Score > 1.
• Bauchspeicheldrüsenkrebs.
• Schwangere (positiver Schwangerschaftstest vor Medikamenteneinnahme) oder stillende Frauen.
• Bekannte Allergie oder Unverträglichkeit gegenüber rekombinanten humanisierten monoklonalen PD-1-Antikörper-Medikamenten, Lenvatinib und seinen Bestandteilen (oder sonstigen Bestandteilen).
• Erhielt innerhalb von 4 Wochen vor der ersten medikamentösen Behandlung der Studie eine lokale Antitumorbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Operation, Strahlentherapie, Leberarterienembolisation, TACE, Leberarterieninfusion, Hochfrequenzablation, Kryoablation oder perkutane Ethanolinjektion (die eine palliative Strahlentherapie für Knochen ermöglicht). Metastasen mindestens 2 Wochen vor der medikamentösen Studienbehandlung).
• Frühere oder bestehende Magen-Darm-Fistel oder nicht-gastrointestinale Fistel Grad 3 oder höher (z. B. Haut) gemäß CTCAE 5.0-Kriterien.

Mehrere Faktoren beeinflussen die orale Verabreichung von Lenvatinib (z. B. Schluckstörungen, chronischer Durchfall und Darmverschluss oder andere Erkrankungen, die die Arzneimittelaufnahme und -absorption erheblich beeinträchtigen).

• Eine größere Operation (außer Biopsie) wurde innerhalb von 4 Wochen vor der ersten medikamentösen Behandlung der Studie durchgeführt oder der chirurgische Schnitt war nicht vollständig verheilt. Kleinere chirurgische Eingriffe (z. B. einfache Exzision, Biopsie usw.) wurden innerhalb von 7 Tagen vor dem ersten Studieneingriff durchgeführt.
• Erhebliche kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf akuten Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, zerebrovaskuläre Unfälle oder vorübergehende ischämische Anfälle innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, Herzinsuffizienz (Klassifikation ≥2 der New York Heart Association), Arrhythmie, die Antiarrhythmika erfordert (außer Betablockern oder Digoxin) und wiederholtes Elektrokardiogramm, das ein QTc-Intervall >480 Millisekunden (ms) zeigt.

Leber- oder Nierenfunktionsstörung mit Manifestationen wie Gelbsucht, Aszites und/oder Bilirubin > 3×ULN, Kreatininverhältnis > 3,5 g/24 Stunden oder Nierenversagen, das eine Blut- oder Peritonealdialyse erfordert, und/oder Harnroutine mit Urinprotein ≥+ + oder bestätigte 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung >1,0 g.

• Anhaltende Infektion > Grad 2 (CTCAE 5.0).
• Vorgeschichte thrombotischer Ereignisse (einschließlich Schlaganfall und/oder vorübergehender ischämischer Anfälle) innerhalb der letzten 6 Monate.
• Schlecht kontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck >160 mmHg, diastolischer Blutdruck >100 mmHg) trotz Behandlung mit blutdrucksenkenden Medikamenten.

Aktive Autoimmunerkrankung oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 2 Jahre; Teilnehmer mit aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankungen, die wichtige Organfunktionen beeinträchtigen können oder eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, sind ausgeschlossen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Antiphospholipid-Syndrom in Verbindung mit Thrombose, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis. Allerdings sind Teilnehmer mit Typ-1-Diabetes, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen, die keiner systemischen Behandlung bedürfen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie) oder Teilnehmer, die ohne äußere auslösende Faktoren keinen Rückfall erleiden, zugelassen. Eine Ersatztherapie (wie Schilddrüsenhormon, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung.

●Bekannte Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, solange sie stabil sind (Nachweis auf keine Progression bei der Bildgebung mindestens 4 Wochen vor der ersten Studienbehandlung und etwaige neurologische Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen vorliegen, und vor der Probebehandlung mindestens 7 Tage lang keine Steroide verwendet haben. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen ist. Teilnehmer mit bekannten oder unbehandelten Hirnmetastasen oder Epilepsie, die Medikamente benötigen, sind ebenfalls ausgeschlossen.

Geplante oder vorherige Organ- oder allogene Knochenmarktransplantation. Bekannte Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose (Mycobacterium tuberculosis). Vorgeschichte von Magen-Darm-Blutungen innerhalb der letzten 6 Monate oder eindeutige Hinweise auf Tendenzen zu Magen-Darm-Blutungen, wie z. B. blutende Ösophagusvarizen, lokal aktive gastrointestinale ulzerative Läsionen, okkultes Blut im Stuhl ≥(++), können nicht berücksichtigt werden; Bei okkultem Blut im Stuhl (+) ist eine Magenspiegelung erforderlich. Anzeichen oder Vorgeschichte von Störungen des Blutungsmechanismus vom Grad ≥3 (CTCAE 5,0) oder anderen Blutungsstörungen.

• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Bekannte aktive Hepatitis-B- oder C-Infektion und keine regelmäßige Behandlung. ●Während des Screening-Zeitraums muss HBV-DNA ≥2000 IU/ml (oder ≥104 Kopien/ml) vor der Einschreibung mit Entecavir auf <2000 IU/ml (oder <104 Kopien/ml) reduziert werden. Für berechtigte Teilnehmer mit Anti-HBc (+)/HBsAg (+)/HBV-DNA < 2000 IE/ml oder Anti-HBc (+)/HBsAg (-)/HBV-DNA < 2000 IE/ml muss währenddessen eine antivirale Therapie verabreicht werden die Probezeit mit dem Originalmedikament oder Entecavir oder Tenofovir.
• Schwere nicht heilende Wunden, Geschwüre oder Brüche.
• Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte oder ein medizinischer, psychologischer oder sozialer Zustand, der die Studie, die Compliance des Patienten oder die Patientensicherheit beeinträchtigen könnte.
• Ungelöste Toxizität vom Grad >1 (CTCAE 5,0), die durch eine vorherige Behandlung/Eingriff verursacht wurde, mit Ausnahme von Haarausfall, Anämie und Hypothyreose.
• Schwere nicht heilende Wunden, Geschwüre oder Brüche.
• Objektiver Nachweis einer schweren Lungenfunktionsstörung, wie z. B. schwere Lungenfibrose, interstitielle Pneumonie, Pneumokoniose, Strahlenpneumonitis oder arzneimittelbedingte Pneumonie.
• Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (z. B. Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Voriconazol usw.) innerhalb von 7 Tagen vor der Teilnahme an der Studie oder Behandlung mit einem starken CYP3A4-Induktor (z. B. Phenytoin). , Phenobarbital, Primidon, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin oder Johanniskraut) innerhalb von 12 Tagen vor der Teilnahme an der Studie.
• Begleitende bösartige Erkrankung, mit Ausnahme von zuvor behandeltem Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom, Carcinoma in situ der Brust oder des Gebärmutterhalses, oberflächlichem Blasenkrebs, der behandelt wurde, und Prostatakrebs, der operativ behandelt wurde und einen normalen PSA-Tumorbereich aufweist Marker oder jede andere bösartige Erkrankung, die in den letzten 5 Jahren nicht geheilt wurde.
• Der Prüfer stellt aufgrund seines allgemeinen Gesundheitszustands fest, dass der Teilnehmer für die Studie ungeeignet ist.
• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie.