Durvalumab 和乐伐替尼联合或不联合化疗用于晚期胆道癌的一线治疗

纳入标准：

• 受试者自愿参加本研究并同意签署知情同意书，服从安排，配合随访。
• 年满18周岁，签署知情同意书时性别不限。
• 他们经组织学证实患有不可切除的晚期或转移性胆道腺癌，包括肝内或肝外胆管癌和胆囊癌。
• 被诊断患有不可切除或转移性疾病且先前未接受治疗的患者有资格纳入。
• 接受根治性手术且6个月以上疾病复发的患者；或已完成辅助治疗（化疗和/或放疗）且完成辅助治疗后6个月以上无病的患者有资格纳入。
• 他们至少有一个可测量的病变（根据RECIST 1.1的定义，可测量的病变是螺旋CT扫描长径≥10mm或淋巴结短径≥15mm）。
• 他们在入学前一周的 ECOG 分数为 0-1。
• 根据研究者的评估，他们的预计生存时间≥3个月。
• 患有活动性乙型或丙型肝炎的患者需要相关的抗病毒治疗，且HBV-DNA <2000 IU/ml（<104拷贝/ml），且在参与研究前已接受至少14天的抗病毒治疗。 HCV RNA阳性患者必须遵循当地标准治疗指南进行抗病毒治疗，肝功能在CTCAE 1级升高范围内。
• 根据研究开始前 14 天内获得的实验室检测结果，他们的血液学和器官功能充足（除非另有说明）：
• 血液学：（筛查前14天内无输血、无G-CSF、无药物校正）Hb≥90g/L；中性粒细胞计数≥1.5×109/L； PLT≥100×109/L。
• 生化：（14天内未输注白蛋白）肝功能正常：ALT和AST≤2.5×ULN；对于肝转移患者，ALT和AST≤5×ULN。

血清胆红素≤2.0×ULN；这些条件不适用于已确诊的吉尔伯特综合征患者。 任何临床上显着的胆道梗阻都应在随机分组前解决。

适当的肾功能：肌酐≤1.5×ULN，或肌酐清除率（CCr）>50mL/min（使用标准Cockcroft-Gault公式）：

女性：CrCl = ((140 - 年龄) x 体重 (kg) x 0.85) / 72 x 血清肌酐 (mg/dL) 男性：CrCl = ((140 - 年龄) x 体重 (kg) x 1.00) / 72 x 血清肌酐（毫克/分升）

●育龄妇女：同意在治疗期间及末次用药后至少6个月内避免性交或使用失败率低于1%的避孕方法。

如果女性患者有月经且未达到更年期（无其他原因连续无月经≥12个月），且未接受绝育手术（切除卵巢和/或子宫），则被认为具有生育能力。

失败率低于1%的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。

应根据临床试验的持续时间以及患者偏好的生活方式和日常生活来评估性限制的可靠性。 定期禁欲（如日历日、排卵期、症状体温或排卵后方法）和阴道外射精都是不可接受的避孕方法。

●男性：同意避免性交或采取避孕措施，同意不捐献精子，定义如下：当女性伴侣有生育能力时，男性患者必须在治疗期间和最后一次用药后6个月内禁欲，或使用安全套加其他避孕方法，可使失败率低于1%。 男性患者还必须同意在同一时期不捐献精子。 当女性伴侣已经怀孕时，男性患者在治疗期间和最后一次给药后 6 个月内必须禁欲或使用安全套，以防止胎儿接触研究。

应根据临床试验的持续时间以及患者偏好的生活方式和日常生活来评估性限制的可靠性。 定期禁欲（如日历日、排卵期、症状体温或排卵后方法）和阴道外射精都是不可接受的避孕方法。

排除标准：

• 既往接受过全身治疗。
• ECOG 评分 > 1。
• 胰腺癌。
• 孕妇（用药前妊娠试验阳性）或哺乳期妇女。
• 已知对重组人源化PD-1单克隆抗体药物乐伐替尼及其成分（或任何赋形剂）过敏或不耐受。
• 首次研究药物治疗前4周内接受过局部抗肿瘤治疗，包括但不限于手术、放疗、肝动脉栓塞、TACE、肝动脉灌注、射频消融、冷冻消融或经皮乙醇注射（允许对骨进行姑息性放疗）研究药物治疗前至少 2 周出现转移）。
• 根据 CTCAE 5.0 标准，既往或现有 3 级或以上胃肠道瘘或非胃肠道瘘（如皮肤）。

影响乐伐替尼口服给药的多种因素（如无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻，或其他显着影响药物摄入和吸收的情况）。

• 首次研究药物治疗前4周内进行过重大手术（活检除外），或手术切口尚未完全愈合；首次研究干预前7天内进行过小手术（如简单切除、活检等）。
• 患有严重心脑血管疾病，包括但不限于急性心肌梗死、严重/不稳定心绞痛、入组前6个月内发生脑血管意外或短暂性脑缺血发作、充血性心力衰竭（纽约心脏协会分类≥2）、需要抗心律失常药物的心律失常（β 受体阻滞剂或地高辛除外），重复心电图显示 QTc 间期 >480 毫秒 (ms)。

肝肾功能不全，表现为黄疸、腹水和/或胆红素>3×ULN，肌酐比值>3.5g/24小时，或肾功能衰竭需要血液或腹膜透析，和/或尿常规尿蛋白≥+ +或证实24小时尿蛋白定量>1.0g。

• 持续感染 > 2 级 (CTCAE 5.0)。
• 过去 6 个月内有血栓事件史（包括中风和/或短暂性脑缺血发作）。
• 尽管使用抗高血压药物治疗，但高血压控制不佳（收缩压>160mmHg，舒张压>100mmHg）。

患有活动性自身免疫性疾病或近2年内有自身免疫性疾病史；患有可能影响重要器官功能或需要全身免疫抑制治疗的活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的参与者被排除在外，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、与血栓形成相关的抗磷脂综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、吉兰-巴利综合征、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎。 然而，患有1型糖尿病、仅需要激素替代的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤病（例如白癜风、牛皮癣或脱发）或在没有外部触发因素的情况下不会复发的参与者是允许的。 替代疗法（例如甲状腺激素、胰岛素或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式。

●已知活动性中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎。 曾接受过脑转移治疗的参与者只要病情稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周影像学上没有进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据，就可以参加，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇。 此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何，均被排除。 患有已知或未经治疗的脑转移或需要药物治疗的癫痫的参与者也被排除在外。

计划或先前的器官或同种异体骨髓移植。 已知活动性结核病史（结核分枝杆菌）。 近6个月内有消化道出血史或有明确的消化道出血倾向证据，如食管静脉曲张出血、局部活动性消化道溃疡性病变、大便潜血≥(++)等，不予纳入；如果大便潜血（+），需要做胃镜检查； ≥3 级出血机制疾病 (CTCAE 5.0) 或其他出血性疾病的证据或病史。

• 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染。
• 已知活动性乙型或丙型肝炎感染且未接受定期治疗。 ●筛选期间，HBV DNA≥2000 IU/ml（或≥104拷贝/ml）必须在入组前用恩替卡韦降至<2000 IU/ml（或<104拷贝/ml）。 对于抗-HBc (+)/HBsAg (+)/HBV DNA< 2000 IU/ml 或抗-HBc (+)/HBsAg (-)/HBV DNA< 2000 IU/ml 的合格参与者，必须在试用期内使用原药或恩替卡韦或替诺福韦。
• 严重不愈合的伤口、溃疡或骨折。
• 药物滥用史或任何可能影响研究、患者依从性或危及患者安全的医疗、心理或社会状况。
• 由任何既往治疗/手术引起的未解决的 >1 级毒性 (CTCAE 5.0)，脱发、贫血和甲状腺功能减退症除外。
• 严重不愈合的伤口、溃疡或骨折。
• 严重肺功能损害的客观证据，如严重肺纤维化、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎或药物相关性肺炎病史。
• 参加研究前7天内接受强效CYP3A4抑制剂（例如克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、特拉匹韦、伏立康唑等）治疗，或接受强效CYP3A4诱导剂（例如苯妥英钠）治疗、苯巴比妥、扑米酮、卡马西平、利福平、利福布丁、利福喷汀或圣约翰草）在参加研究前 12 天内服用。
• 合并恶性肿瘤，但已治疗的皮肤基底细胞癌、鳞状细胞癌、乳腺癌或子宫颈原位癌、已治疗的浅表性膀胱癌以及已接受手术治疗且 PSA 肿瘤范围正常的前列腺癌除外标记物，或过去 5 年内尚未治愈的任何其他恶性肿瘤。
• 研究者根据总体健康状况确定参与者不适合本研究。
• 同时参与另一项临床研究。