Durvalumab és Lenvatinib kemoterápiával vagy anélkül az előrehaladott epeúti rák első vonalbeli kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Az alanyok önként vesznek részt a vizsgálatban, és beleegyeznek abba, hogy aláírják a beleegyező nyilatkozatot, megfelelnek a követelményeknek, és együttműködnek a nyomon követésben.
• 18 év felettiek, és a beleegyező nyilatkozat aláírásakor a nemük nincs korlátozva.
• Szövettanilag megerősített, nem reszekálható előrehaladott vagy metasztatikus epeúti adenokarcinómával rendelkeznek, beleértve az intrahepatikus vagy extrahepatikus cholangiocarcinomát és az epehólyagrákot.
• Azok a betegek, akiknél nem reszekálható vagy metasztatikus betegséget diagnosztizáltak, és nem részesültek előzetes kezelésben, jogosultak a felvételre.
• Olyan betegek, akik gyógyító műtéten estek át, és több mint 6 hónap után a betegség kiújulását tapasztalták; vagy azok a betegek, akik adjuváns terápiát (kemoterápia és/vagy sugárterápia) befejeztek, és az adjuváns kezelés befejezése után több mint 6 hónapig betegségmentesek voltak, jogosultak a felvételre.
• Legalább egy mérhető léziójuk van (a RECIST 1.1 meghatározása szerint a mérhető elváltozás egy spirális CT-vizsgálat hosszú átmérője ≥10 mm vagy nyirokcsomó rövid átmérője ≥15 mm).
• ECOG-pontszámuk 0-1 a beiratkozást megelőző héten.
• A vizsgáló értékelése alapján becsült túlélési idejük ≥3 hónap.
• Az aktív hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegek megfelelő vírusellenes kezelést igényelnek, HBV-DNS <2000 NE/ml (<104 kópia/ml), és legalább 14 napos vírusellenes kezelésben részesültek a vizsgálatban való részvétel előtt. A HCV RNS-pozitív betegeknek be kell tartaniuk a helyi standard kezelési irányelveket az antivirális kezelésre vonatkozóan, és májfunkciójuk a CTCAE 1. fokozatú emelkedésen belül van.
• Hematológiai és szervi funkcióik megfelelőek a vizsgálat megkezdése előtt 14 napon belül kapott laboratóriumi vizsgálati eredmények alapján (eltérő rendelkezés hiányában):
• Hematológia: (nincs vérátömlesztés, nincs G-CSF, nincs gyógyszeres korrekció a szűrést megelőző 14 napon belül) Hb ≥90 g/L; neutrofilszám ≥1,5×109/L; PLT ≥100×109/L.
• Biokémia: (14 napon belül nincs albumin transzfúzió) Megfelelő májfunkció: ALT és AST ≤2,5×ULN; májmetasztázisos betegeknél az ALT és AST ≤5 × ULN.

Szérum bilirubin ≤ 2,0 × ULN; ezek a feltételek nem vonatkoznak a megerősített Gilbert-szindrómában szenvedő betegekre. Bármilyen klinikailag jelentős epeúti elzáródást meg kell oldani a randomizálás előtt.

Megfelelő veseműködés: kreatinin ≤1,5 ​​× ULN, vagy kreatinin-clearance (CCr) >50 ml/perc (a standard Cockcroft-Gault képlet alapján):

Nők: CrCl = ((140 - életkor) x súly (kg) x 0,85) / 72 x szérum kreatinin (mg/dl) Férfi: CrCl = ((140 - életkor) x súly (kg) x 1,00) / 72 x szérum kreatinin (mg/dl)

● Fogamzóképes korú nők: vállalják, hogy tartózkodnak a szexuális kapcsolattól vagy olyan fogamzásgátló módszereket alkalmaznak, amelyek sikertelenségének aránya 1%-nál kisebb a kezelési időszak alatt és legalább 6 hónapig az utolsó adag beadását követően.

Ha egy nőbetegnek van menstruációja, és nem érte el a menopauzát (a menstruáció ≥12 hónapig tartó folyamatos hiánya egyéb okok nélkül), és nem esett át sterilizáló műtéten (petefészkek és/vagy méh eltávolítása), akkor fogamzóképesnek minősül.

Az 1%-nál kisebb sikertelenségi arányú fogamzásgátló módszerek közé tartozik például a kétoldali petevezeték lekötése, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonalapú fogamzásgátlók, a hormonfelszabadító intrauterin eszközök és a réz méhen belüli eszközök.

A szexuális korlátozás megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartamához, valamint a beteg által preferált életmódhoz és napi rutinhoz viszonyítva kell értékelni. Az időszakos absztinencia (például a naptári nap, az ovulációs időszak, a tünetek hőmérséklete vagy az ovuláció utáni módszer) és a hüvelyen kívüli magömlés elfogadhatatlan fogamzásgátló módszerek.

●Férfi: beleegyezik abba, hogy tartózkodik a szexuális érintkezéstől vagy fogamzásgátló módszert alkalmaz, vállalja, hogy nem ad spermát, az alábbiak szerint: Ha a női partner fogamzóképes, a férfibetegeknek tartózkodniuk kell a kezelés időtartama alatt és az utolsó adag után 6 hónapig. vagy használjon óvszert és egyéb fogamzásgátló módszereket az 1%-nál kisebb sikertelenség eléréséhez. A férfi betegeknek bele kell egyezniük abba is, hogy ugyanebben az időszakban nem adnak spermát. Ha a női partner már terhes, a férfibetegeknek tartózkodniuk kell a szüléstől, vagy óvszert kell használniuk, hogy megakadályozzák a magzati expozíciót a vizsgálat során a kezelés ideje alatt és az utolsó adag után 6 hónapig.

A szexuális korlátozás megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartamához, valamint a beteg által preferált életmódhoz és napi rutinhoz viszonyítva kell értékelni. Az időszakos absztinencia (például a naptári nap, az ovulációs időszak, a tünetek hőmérséklete vagy az ovuláció utáni módszer) és a hüvelyen kívüli magömlés elfogadhatatlan fogamzásgátló módszerek.

Kizárási kritériumok:

• Korábbi szisztémás kezelésben részesült.
• ECOG pontszám > 1.
• Hasnyálmirigyrák.
• Terhes (pozitív terhességi teszt a gyógyszeres kezelés előtt) vagy szoptató nők.
• Ismert allergia vagy intolerancia rekombináns humanizált PD-1 monoklonális antitest gyógyszerekkel, lenvatinibbel és komponenseivel (vagy bármely segédanyagával) szemben.
• Helyi daganatellenes kezelésben részesült az első vizsgálati gyógyszeres kezelés előtt 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan a műtétet, a sugárterápiát, a májartéria embolizálását, a TACE-t, a májartéria infúziót, a rádiófrekvenciás ablációt, a krioablációt vagy a perkután etanol injekciót (amely lehetővé teszi a csontok palliatív sugárterápiáját). metasztázisok legalább 2 héttel a vizsgálati gyógyszeres kezelés előtt).
• Korábbi vagy meglévő 3-as vagy magasabb fokozatú gyomor-bélrendszeri sipoly vagy nem gyomor-bélrendszeri sipoly (például bőr) a CTCAE 5.0 kritériumai szerint.

A lenvatinib szájon át történő alkalmazását több tényező befolyásolja (például nyelési képtelenség, krónikus hasmenés és bélelzáródás, vagy egyéb olyan állapotok, amelyek jelentősen befolyásolják a gyógyszerfelvételt és a felszívódást).

• Nagy műtétre (kivéve a biopsziát) az első vizsgálati gyógyszeres kezelést megelőző 4 héten belül került sor, vagy a műtéti bemetszés nem gyógyult be teljesen; kisebb műtétet (például egyszerű kimetszés, biopszia stb.) végeztek az első vizsgálati beavatkozás előtt 7 napon belül.
• Jelentős szív- és érrendszeri és agyi érrendszeri betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan az akut miokardiális infarktus, súlyos/instabil angina pectoris, cerebrovascularis balesetek vagy átmeneti ischaemiás rohamok a felvételt megelőző 6 hónapon belül, pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association besorolása ≥2), szívritmuszavarok, amelyek antiarrhythmiás gyógyszert igényelnek (kivéve a béta-blokkolókat vagy a digoxint), és ismételt elektrokardiogram, amely a QTc-intervallum >480 milliszekundum (ms) értékét mutatja.

Máj- vagy veseműködési zavar, olyan megnyilvánulásokkal, mint sárgaság, ascites és/vagy bilirubin > 3 × ULN, kreatinin arány > 3,5 g/24 óra, vagy vér- vagy peritoneális dialízist igénylő veseelégtelenség, és/vagy vizeletprotein mutató ≥+ + vagy megerősített 24 órás vizeletfehérje mennyiségi meghatározás >1,0g.

• Tartós fertőzés > 2. fokozat (CTCAE 5.0).
• A kórtörténetben előforduló trombotikus események (beleértve a stroke-ot és/vagy átmeneti ischaemiás rohamokat) az elmúlt 6 hónapban.
• Rosszul szabályozott magas vérnyomás (szisztolés vérnyomás > 160 Hgmm, diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm) a vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelés ellenére.

Aktív autoimmun betegség vagy autoimmun betegség anamnézisében az elmúlt 2 évben; Azok a résztvevők, akiknek aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegségei vannak, amelyek befolyásolhatják fontos szervi funkciókat, vagy szisztémás immunszuppresszív terápiát igényelnek, ideértve, de nem kizárólagosan a myasthenia gravist, a myositist, az autoimmun hepatitist, a szisztémás lupus erythematosust, a rheumatoid arthritist, a trombózissal összefüggő antifoszfolipid szindrómát, Wegener granulomatosis, Sjögren-szindróma, Guillain-Barré szindróma, sclerosis multiplex, vasculitis vagy glomerulonephritis. Mindazonáltal 1-es típusú cukorbetegségben, csak hormonpótlást igénylő pajzsmirigy alulműködésben, szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségben (például vitiligo, pikkelysömör vagy alopecia) szenvedőkben, illetve külső kiváltó tényezők nélkül nem jelentkező betegeknél megengedettek. A helyettesítő terápia (például pajzsmirigyhormon, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.

●Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázis és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők mindaddig részt vehetnek, amíg stabilak (legalább 4 héttel az első vizsgálati kezelés előtt a képalkotó vizsgálatok szerint nincs progresszió, és minden neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodó agyi metasztázisokra, és nem használtak szteroidokat legalább 7 napig a próbakezelés előtt. Ez a kivétel nem foglalja magában a karcinómás agyhártyagyulladást, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt. Az ismert vagy kezeletlen agyi metasztázisokkal vagy gyógyszeres kezelést igénylő epilepsziával rendelkező résztvevők szintén kizártak.

Tervezett vagy korábbi szerv- vagy allogén csontvelő-transzplantáció. Ismert aktív tuberkulózis (Mycobacterium tuberculosis). Az elmúlt 6 hónapban előforduló gyomor-bélrendszeri vérzés, vagy a gyomor-bélrendszeri vérzésre való hajlam egyértelmű bizonyítéka, mint például a nyelőcső-varix vérzése, a lokálisan aktív gyomor-bélrendszeri fekélyes elváltozások, a széklet okkult vére ≥(++) nem számítható bele; ha a székletben rejtett vér (+), gasztroszkópia szükséges; ≥3-as fokozatú vérzési mechanizmus zavar (CTCAE 5.0) vagy egyéb vérzési rendellenesség bizonyítéka vagy anamnézisében.

• Ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés.
• Ismert aktív hepatitis B vagy C fertőzés, és nem részesül rendszeres kezelésben. ●A szűrési időszak alatt a ≥2000 NE/ml (vagy ≥104 kópia/ml) HBV DNS-t <2000 NE/ml-re (vagy <104 kópia/ml-re) kell csökkenteni entekavirral a beiratkozás előtt. Azon résztvevők számára, akiknél az Anti-HBc (+)/HBsAg (+)/HBV DNS < 2000 NE/ml vagy az Anti-HBc (+)/HBsAg (-)/HBV DNS < 2000 NE/ml, vírusellenes terápiát kell alkalmazni a próbaidőszak az eredeti gyógyszerrel vagy entekavirral vagy tenofovirral.
• Súlyos, nem gyógyuló sebek, fekélyek vagy törések.
• A kábítószerrel való visszaélés előzményei vagy bármely olyan orvosi, pszichológiai vagy szociális állapot, amely befolyásolhatja a vizsgálatot, a beteg együttműködését, vagy veszélyeztetheti a beteg biztonságát.
• Bármilyen korábbi kezelés/eljárás által okozott megoldatlan toxicitás > 1 (CTCAE 5.0), kivéve a hajhullást, anémiát és a hypothyreosisot.
• Súlyos, nem gyógyuló sebek, fekélyek vagy törések.
• Súlyos tüdőkárosodás objektív bizonyítéka, például súlyos tüdőfibrózis, intersticiális tüdőgyulladás, pneumoconiosis, sugárkezeléssel összefüggő tüdőgyulladás vagy gyógyszerrel összefüggő tüdőgyulladás.
• Erős CYP3A4 gátlóval (pl. klaritromicin, indinavir, itrakonazol, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telaprevir, vorikonazol stb.) végzett kezelés a vizsgálatban való részvétel előtt 7 napon belül, vagy kezelés erős CYP3A4 induktorral (pl. fenitoin) , fenobarbitál, primidon, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin vagy orbáncfű) a vizsgálatban való részvétel előtt 12 napon belül.
• Egyidejű rosszindulatú daganatok, kivéve a korábban kezelt bőr bazálissejtes karcinómát, laphámsejtes karcinómát, in situ emlő- vagy méhnyakrákot, kezelt felületes húgyhólyagrákot és műtéttel kezelt prosztatarákot, és normál PSA-daganattal rendelkezik. markerek, vagy bármely más rosszindulatú daganat, amelyet az elmúlt 5 évben nem sikerült meggyógyítani.
• A vizsgáló megállapítja, hogy a résztvevő általános egészségi állapota alapján alkalmatlan a vizsgálatra.
• Egyidejű részvétel egy másik klinikai vizsgálatban.