Durvalumab et lenvatinib avec ou sans chimiothérapie dans le traitement de première intention du cancer avancé des voies biliaires

Critère d'intégration:

• Les sujets participent volontairement à l'étude et acceptent de signer le formulaire de consentement éclairé, sont conformes et coopèrent au suivi.
• Ils ont plus de 18 ans et le sexe n'est pas limité lors de la signature du formulaire de consentement éclairé.
• Ils ont un adénocarcinome des voies biliaires avancé ou métastatique non résécable confirmé histologiquement, y compris un cholangiocarcinome intrahépatique ou extrahépatique et un cancer de la vésicule biliaire.
• Les patients chez qui on a diagnostiqué une maladie non résécable ou métastatique et qui n'ont pas reçu de traitement antérieur sont éligibles pour l'inclusion.
• Patients ayant subi une chirurgie curative et ayant présenté une récidive de la maladie après plus de 6 mois ; ou les patients qui ont terminé un traitement adjuvant (chimiothérapie et/ou radiothérapie) et qui sont sans maladie depuis plus de 6 mois après avoir terminé le traitement adjuvant sont éligibles pour l'inclusion.
• Ils ont au moins une lésion mesurable (telle que définie par RECIST 1.1, la lésion mesurable est un scanner spiralé de diamètre long ≥ 10 mm ou un diamètre court de ganglion lymphatique ≥ 15 mm).
• Leur score ECOG est de 0-1 dans la semaine précédant l'inscription.
• Sur la base de l'évaluation de l'investigateur, leur durée de survie estimée est ≥ 3 mois.
• Les patients atteints d'hépatite B ou C active nécessitent un traitement antiviral pertinent, avec un ADN-VHB <2000 UI/ml (<104 copies/ml), et ont reçu au moins 14 jours de traitement antiviral avant de participer à l'étude. Les patients dont l'ARN du VHC est positif doivent suivre les directives de traitement standard locales pour le traitement antiviral, et leur fonction hépatique se situe dans l'élévation de grade 1 du CTCAE.
• Leurs fonctions hématologiques et organiques sont adéquates, sur la base des résultats des tests de laboratoire obtenus dans les 14 jours précédant le début de l'étude (sauf indication contraire) :
• Hématologie : (pas de transfusion sanguine, pas de G-CSF, pas de correction médicamenteuse dans les 14 jours précédant le dépistage) Hb ≥ 90 g/L ; nombre de neutrophiles ≥1,5×109/L ; PLT ≥100×109/L.
• Biochimie : (pas de transfusion d'albumine dans les 14 jours) Fonction hépatique appropriée : ALT et AST ≤ 2,5 × LSN ; pour les patients présentant des métastases hépatiques, ALT et AST ≤ 5 × LSN.

Bilirubine sérique ≤ 2,0 × LSN ; ces conditions ne s'appliquent pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé. Toute obstruction biliaire cliniquement significative doit être résolue avant la randomisation.

Fonction rénale appropriée : créatinine ≤ 1,5 × LSN, ou taux de clairance de la créatinine (CCr) > 50 ml/min (selon la formule Cockcroft-Gault standard) :

Femme : ClCr = ((140 - âge) x poids (kg) x 0,85) / 72 x créatinine sérique (mg/dL) Homme : ClCr = ((140 - âge) x poids (kg) x 1,00) / 72 x sérum créatinine (mg/dL)

● Femmes en âge de procréer : s'engager à s'abstenir de rapports sexuels ou à utiliser des méthodes contraceptives dont le taux d'échec est inférieur à 1 % pendant la durée du traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose.

Si une patiente a ses règles et n'a pas atteint la ménopause (absence continue de menstruations pendant ≥ 12 mois sans autre raison) et n'a pas subi de chirurgie de stérilisation (ablation des ovaires et/ou de l'utérus), elle est considérée comme en âge de procréer.

Des exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec inférieur à 1 % comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs à base d'hormones qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins en cuivre.

La fiabilité de la contention sexuelle doit être évaluée par rapport à la durée de l'essai clinique et au mode de vie et à la routine quotidienne préférés du patient. L'abstinence périodique (comme le jour calendaire, la période d'ovulation, la température des symptômes ou la méthode post-ovulation) et l'éjaculation en dehors du vagin sont des méthodes contraceptives inacceptables.

●Homme : accepter de s'abstenir de rapports sexuels ou d'utiliser des mesures contraceptives, accepter de ne pas donner de sperme, tel que défini ci-dessous : Lorsque la partenaire féminine est en âge de procréer, les patients de sexe masculin doivent s'abstenir pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose, ou utiliser un préservatif en plus d'autres méthodes contraceptives pour atteindre un taux d'échec inférieur à 1 %. Les patients masculins doivent également accepter de ne pas donner de sperme pendant la même période. Lorsque la partenaire féminine est déjà enceinte, les patients masculins doivent s'abstenir ou utiliser un préservatif pour éviter l'exposition du fœtus à l'étude pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose.

La fiabilité de la contention sexuelle doit être évaluée par rapport à la durée de l'essai clinique et au mode de vie et à la routine quotidienne préférés du patient. L'abstinence périodique (comme le jour calendaire, la période d'ovulation, la température des symptômes ou la méthode post-ovulation) et l'éjaculation en dehors du vagin sont des méthodes contraceptives inacceptables.

Critère d'exclusion:

• Traitement systémique antérieur reçu.
• Score ECOG > 1.
• Cancer du pancréas.
• Femmes enceintes (test de grossesse positif avant médication) ou allaitantes.
• Allergie ou intolérance connue aux anticorps monoclonaux PD-1 humanisés recombinants, au lenvatinib et à ses composants (ou à tout excipient).
• A reçu un traitement anti-tumoral local dans les 4 semaines précédant le premier traitement médicamenteux à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, la chirurgie, la radiothérapie, l'embolisation de l'artère hépatique, la TACE, la perfusion de l'artère hépatique, l'ablation par radiofréquence, la cryoablation ou l'injection percutanée d'éthanol (permettant une radiothérapie palliative pour les os métastases au moins 2 semaines avant le traitement médicamenteux à l'étude).
• Fistule gastro-intestinale antérieure ou existante de grade 3 ou supérieur ou fistule non gastro-intestinale (telle que cutanée) selon les critères CTCAE 5.0.

Plusieurs facteurs affectant l'administration orale de lenvatinib (tels que l'incapacité à avaler, la diarrhée chronique et l'obstruction intestinale, ou d'autres conditions qui affectent de manière significative la prise et l'absorption du médicament).

• Une intervention chirurgicale majeure (à l'exception de la biopsie) a été réalisée dans les 4 semaines précédant le premier traitement médicamenteux à l'étude, ou l'incision chirurgicale n'a pas complètement cicatrisé ; une chirurgie mineure (telle qu'une excision simple, une biopsie, etc.) a été réalisée dans les 7 jours précédant la première intervention de l'étude.
• Maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires importantes, y compris, mais sans s'y limiter, infarctus aigu du myocarde, angine de poitrine grave / instable, accidents vasculaires cérébraux ou accidents ischémiques transitoires dans les 6 mois précédant l'inscription, insuffisance cardiaque congestive (classification de la New York Heart Association ≥ 2), arythmie nécessitant des médicaments antiarythmiques (à l'exception des bêta-bloquants ou de la digoxine) et électrocardiogramme répété montrant un intervalle QTc> 480 millisecondes (ms).

Dysfonctionnement hépatique ou rénal, avec des manifestations telles qu'un ictère, une ascite et/ou une bilirubine > 3 × LSN, un rapport de créatinine > 3,5 g/24 heures ou une insuffisance rénale nécessitant une dialyse sanguine ou péritonéale et/ou une routine urinaire montrant des protéines urinaires ≥ + + ou quantification confirmée des protéines urinaires sur 24 heures > 1,0 g.

• Infection persistante > grade 2 (CTCAE 5.0).
• Antécédents d'événements thrombotiques (y compris les accidents vasculaires cérébraux et/ou les accidents ischémiques transitoires) au cours des 6 derniers mois.
• Hypertension artérielle mal contrôlée (pression artérielle systolique > 160 mmHg, pression artérielle diastolique > 100 mmHg) malgré un traitement par des médicaments antihypertenseurs.

Maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune au cours des 2 dernières années ; les participants atteints de maladies auto-immunes actives, connues ou suspectées pouvant affecter une fonction organique importante ou nécessiter un traitement immunosuppresseur systémique sont exclus, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, le syndrome des antiphospholipides associé à une thrombose, Granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite. Cependant, les participants atteints de diabète de type 1, d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de maladies de la peau ne nécessitant pas de traitement systémique (comme le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ou les participants qui ne rechuteront pas sans facteurs déclenchants externes sont autorisés. La thérapie de remplacement (telle que l'hormone thyroïdienne, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.

●Métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou méningite carcinomateuse. Les participants avec des métastases cérébrales déjà traitées peuvent participer tant qu'ils sont stables (preuve d'aucune progression à l'imagerie au moins 4 semaines avant le premier traitement d'essai et que tous les symptômes neurologiques sont revenus à la ligne de base), n'ont aucune preuve de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion, et n'ont pas utilisé de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse, qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique. Les participants présentant des métastases cérébrales connues ou non traitées ou une épilepsie nécessitant des médicaments sont également exclus.

Transplantation d'organe ou de moelle osseuse allogénique planifiée ou antérieure. Antécédents connus de tuberculose active (Mycobacterium tuberculosis). Antécédents de saignements gastro-intestinaux au cours des 6 derniers mois ou signes clairs de tendance aux saignements gastro-intestinaux, tels que varices œsophagiennes hémorragiques, lésions ulcéreuses gastro-intestinales actives localement, sang occulte dans les selles ≥(++), ne peuvent pas être inclus ; si sang occulte fécal (+), une gastroscopie est nécessaire ; preuve ou antécédent de troubles du mécanisme hémorragique de grade ≥3 (CTCAE 5.0), ou d'autres troubles hémorragiques.

• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Infection active connue à l'hépatite B ou C et ne recevant pas de traitement régulier. ● Pendant la période de dépistage, l'ADN du VHB ≥ 2 000 UI/ml (ou ≥ 104 copies/ml) doit être réduit à < 2 000 UI/ml (ou < 104 copies/ml) avec l'entécavir avant l'inscription. Pour les participants éligibles avec Anti-HBc (+)/HBsAg (+)/HBV DNA < 2000 UI/ml ou Anti-HBc (+)/HBsAg (-)/HBV DNA < 2000 UI/ml, un traitement antiviral doit être administré pendant la période d'essai en utilisant le médicament d'origine ou l'entécavir ou le ténofovir.
• Plaies, ulcères ou fractures graves qui ne cicatrisent pas.
• Antécédents de toxicomanie ou de toute condition médicale, psychologique ou sociale pouvant affecter l'étude, l'observance du patient ou mettre en danger la sécurité du patient.
• Toxicité non résolue de grade> 1 (CTCAE 5.0) causée par tout traitement / procédure antérieur, à l'exception de la perte de cheveux, de l'anémie et de l'hypothyroïdie.
• Plaies, ulcères ou fractures graves qui ne cicatrisent pas.
• Preuve objective d'une insuffisance pulmonaire grave, comme des antécédents de fibrose pulmonaire grave, de pneumonie interstitielle, de pneumoconiose, de pneumopathie radique ou de pneumonie liée à la drogue.
• Traitement avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (p. , phénobarbital, primidone, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, rifapentine ou millepertuis) dans les 12 jours précédant la participation à l'étude.
• Malignité concomitante, à l'exception d'un carcinome basocellulaire cutané, d'un carcinome épidermoïde, d'un carcinome in situ du sein ou du col de l'utérus, d'un cancer superficiel de la vessie qui a été traité et d'un cancer de la prostate qui a été traité par chirurgie et dont la gamme de tumeurs PSA est normale marqueurs, ou toute autre tumeur maligne qui n'a pas été guérie au cours des 5 dernières années.
• L'investigateur détermine que le participant ne convient pas à l'étude en fonction de son état de santé général.
• Participation simultanée à une autre étude clinique.