Durvalumab och Lenvatinib med eller utan kemoterapi i första linjens behandling av avancerad gallvägscancer

Inklusionskriterier:

• Försökspersonerna deltar frivilligt i studien och samtycker till att underteckna formuläret för informerat samtycke, är följsamma och samarbetar med uppföljningen.
• De är över 18 år och kön är inte begränsat när de undertecknar formuläret för informerat samtycke.
• De har histologiskt bekräftat inoperabelt framskridet eller metastaserande gallvägsadenokarcinom, inklusive intrahepatisk eller extrahepatisk kolangiokarcinom och gallblåscancer.
• Patienter som diagnostiseras med icke-opererbar eller metastaserande sjukdom och inte har fått tidigare behandling är berättigade till inkludering.
• Patienter som har genomgått kurativ kirurgi och upplevt sjukdomsåterfall efter mer än 6 månader; eller patienter som har avslutat adjuvant terapi (kemoterapi och/eller strålbehandling) och har varit sjukdomsfria i mer än 6 månader efter avslutad adjuvant terapi är berättigade till inkludering.
• De har minst en mätbar lesion (enligt definitionen av RECIST 1.1, den mätbara lesionen är en spiral CT-skanning med lång diameter ≥10 mm eller lymfkörtelkort diameter ≥15 mm).
• Deras ECOG-poäng är 0-1 veckan före registreringen.
• Baserat på utredarens bedömning är deras beräknade överlevnadstid ≥3 månader.
• Patienter med aktiv hepatit B eller C kräver relevant antiviral behandling, med HBV-DNA <2000 IE/ml (<104 kopior/ml), och har fått minst 14 dagars antiviral behandling innan de deltog i studien. HCV RNA-positiva patienter måste följa lokala standardbehandlingsriktlinjer för antiviral terapi, och deras leverfunktion ligger inom CTCAE Grad 1-höjning.
• Deras hematologiska funktioner och organfunktioner är adekvata, baserat på laboratorietestresultat som erhållits inom 14 dagar före studiens början (om inget annat anges):
• Hematologi: (ingen blodtransfusion, ingen G-CSF, ingen läkemedelskorrigering inom 14 dagar före screening) Hb ≥90 g/L; neutrofilantal ≥1,5x109/L; PLT ≥100×109/L.
• Biokemi: (ingen albumintransfusion inom 14 dagar) Lämplig leverfunktion: ALAT och ASAT ≤2,5×ULN; för patienter med levermetastaser, ALAT och ASAT ≤5 × ULN.

Serumbilirubin ≤2,0×ULN; dessa tillstånd gäller inte patienter med bekräftat Gilberts syndrom. Alla kliniskt signifikanta gallvägsobstruktioner bör åtgärdas före randomisering.

Lämplig njurfunktion: kreatinin ≤1,5×ULN, eller kreatininclearance rate (CCr) >50mL/min (med standard Cockcroft-Gault-formel):

Hona: CrCl = ((140 - ålder) x vikt (kg) x 0,85) / 72 x serumkreatinin (mg/dL) Hane: CrCl = ((140 - ålder) x vikt (kg) x 1,00) / 72 x serum kreatinin (mg/dL)

●Kvinnor i fertil ålder: går med på att avstå från samlag eller använda preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % under behandlingsperioden och i minst 6 månader efter den sista dosen.

Om en kvinnlig patient har menstruation och inte nått klimakteriet (kontinuerlig frånvaro av menstruation i ≥12 månader utan andra skäl), och inte har genomgått steriliseringsoperation (borttagning av äggstockar och/eller livmoder), anses hon vara i fertil ålder.

Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % inkluderar bilateral tubal ligering, manlig sterilisering, hormonbaserade preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina kopparanordningar.

Tillförlitligheten av sexuell återhållsamhet bör utvärderas i förhållande till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna livsstil och dagliga rutin. Periodisk abstinens (som kalenderdag, ägglossningsperiod, symtomtemperatur eller efterägglossningsmetod) och utlösning utanför slidan är oacceptabla preventivmedel.

●Man: går med på att avstå från samlag eller använda preventivmedel, samtycker till att inte donera spermier, enligt definitionen nedan: När den kvinnliga partnern är i fertil ålder måste manliga patienter avstå under behandlingsperioden och i 6 månader efter den sista dosen, eller använd kondom plus andra preventivmedel för att uppnå en felfrekvens på mindre än 1 %. Manliga patienter måste också gå med på att inte donera spermier under samma period. När den kvinnliga partnern redan är gravid måste manliga patienter avstå eller använda kondom för att förhindra fosterexponering för studien under behandlingsperioden och i 6 månader efter den sista dosen.

Tillförlitligheten av sexuell återhållsamhet bör utvärderas i förhållande till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna livsstil och dagliga rutin. Periodisk abstinens (som kalenderdag, ägglossningsperiod, symtomtemperatur eller efterägglossningsmetod) och utlösning utanför slidan är oacceptabla preventivmedel.

Exklusions kriterier:

• Tidigare systemisk behandling mottagen.
• ECOG-poäng > 1.
• Bukspottskörtelcancer.
• Gravida (positivt graviditetstest före medicinering) eller ammande kvinnor.
• Känd allergi eller intolerans mot rekombinanta humaniserade PD-1 monoklonala antikroppsläkemedel, lenvatinib och dess komponenter (eller eventuella hjälpämnen).
• Fick lokal antitumörbehandling inom 4 veckor före den första studieläkemedelsbehandlingen, inklusive men inte begränsat till kirurgi, strålbehandling, leverartärembolisering, TACE, leverartärinfusion, radiofrekvensablation, kryoablation eller perkutan etanolinjektion (som möjliggör palliativ strålbehandling av ben metastaser minst 2 veckor före studieläkemedelsbehandling).
• Tidigare eller befintlig grad 3 eller högre gastrointestinal fistel eller icke-gastrointestinal fistel (såsom hud) enligt CTCAE 5.0-kriterier.

Flera faktorer som påverkar oral administrering av lenvatinib (såsom oförmåga att svälja, kronisk diarré och tarmobstruktion eller andra tillstånd som signifikant påverkar läkemedelsintag och absorption).

• En större operation (förutom biopsi) har utförts inom 4 veckor före den första studieläkemedelsbehandlingen, eller så har det kirurgiska snittet inte läkt helt; mindre operation (såsom enkel excision, biopsi, etc.) utfördes inom 7 dagar före den första studieinterventionen.
• Betydande kardiovaskulära och cerebrovaskulära sjukdomar, inklusive men inte begränsat till akut hjärtinfarkt, svår/instabil angina pectoris, cerebrovaskulära olyckor eller övergående ischemiska attacker inom 6 månader före inskrivningen, kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klassificering ≥2), arytmi som kräver läkemedel mot arytmi (förutom betablockerare eller digoxin), och upprepade elektrokardiogram som visar QTc-intervall >480 millisekunder (ms).

Lever- eller njurdysfunktion, med manifestationer som gulsot, ascites och/eller bilirubin >3×ULN, kreatininkvot >3,5g/24 timmar, eller njursvikt som kräver blod- eller peritonealdialys och/eller urinvägsrutin som visar urinprotein ≥+ + eller bekräftad 24-timmars urinproteinkvantifiering >1,0 g.

• Ihållande infektion > grad 2 (CTCAE 5.0).
• Trombotiska händelser i anamnesen (inklusive stroke och/eller övergående ischemiska attacker) under de senaste 6 månaderna.
• Dåligt kontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck >160mmHg, diastoliskt blodtryck >100mmHg) trots behandling med antihypertensiva mediciner.

Aktiv autoimmun sjukdom eller historia av autoimmun sjukdom inom de senaste 2 åren; deltagare med aktiva, kända eller misstänkta autoimmuna sjukdomar som kan påverka viktig organfunktion eller som kräver systemisk immunsuppressiv terapi är uteslutna, inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, antifosfolipidsyndrom, associerad med trombos Wegeners granulomatos, Sjögrens syndrom, Guillain-Barrés syndrom, multipel skleros, vaskulit eller glomerulonefrit. Däremot tillåts deltagare med typ 1-diabetes, hypotyreos som endast kräver hormonersättning, hudsjukdomar som inte kräver systemisk behandling (som vitiligo, psoriasis eller alopeci) eller deltagare som inte kommer att återfalla utan yttre utlösande faktorer. Ersättningsterapi (såsom sköldkörtelhormon, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling.

●Känd aktiv metastasering i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta så länge de är stabila (bevis på ingen progression vid bildbehandling minst 4 veckor före den första försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), har inga tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser, och har inte använt steroider på minst 7 dagar före provbehandling. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit, som är utesluten oavsett klinisk stabilitet. Deltagare med kända eller obehandlade hjärnmetastaser eller epilepsi som kräver läkemedel är också uteslutna.

Planerad eller tidigare organ- eller allogen benmärgstransplantation. Känd historia av aktiv tuberkulos (Mycobacterium tuberculosis). Historik med gastrointestinala blödningar under de senaste 6 månaderna eller tydliga tecken på gastrointestinala blödningstendenser, såsom blödande esofagusvaricer, lokalt aktiva gastrointestinala ulcerösa lesioner, fekalt ockult blod ≥(++), kan inte inkluderas; om fekalt ockult blod (+) krävs gastroskopi; bevis eller historia av blödningsmekanismstörningar av grad ≥3 (CTCAE 5.0), eller andra blödningsrubbningar.

• Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV).
• Känd aktiv hepatit B- eller C-infektion och inte får regelbunden behandling. ●Under screeningsperioden måste HBV DNA ≥2000 IE/ml (eller ≥104 kopior/ml) reduceras till <2000 IE/ml (eller <104 kopior/ml) med entecavir före inskrivning. För berättigade deltagare med Anti-HBc (+)/HBsAg (+)/HBV DNA < 2000 IE/ml eller Anti-HBc (+)/HBsAg (-)/HBV DNA < 2000 IE/ml, måste antiviral terapi ges under försöksperioden med originalläkemedlet eller entecavir eller tenofovir.
• Svåra icke-läkande sår, sår eller frakturer.
• Historik om drogmissbruk eller något medicinskt, psykologiskt eller socialt tillstånd som kan påverka studien, patientens efterlevnad eller äventyra patientsäkerheten.
• Olöst toxicitet av grad >1 (CTCAE 5.0) orsakad av någon tidigare behandling/procedur, förutom håravfall, anemi och hypotyreos.
• Svåra icke-läkande sår, sår eller frakturer.
• Objektiva bevis på allvarlig lungnedsättning, såsom en historia av svår lungfibros, interstitiell lunginflammation, pneumokonios, strålningspneumonit eller läkemedelsrelaterad lunginflammation.
• Behandling med en stark CYP3A4-hämmare (t.ex. klaritromycin, indinavir, itrakonazol, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, vorikonazol, etc.) inom 7 dagar innan deltagande i studien, eller behandling med en stark CYP3A4-inducerare ( CYP3A4-inducerare, , fenobarbital, primidon, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin eller johannesört) inom 12 dagar före deltagande i studien.
• Samtidig malignitet, med undantag för tidigare behandlad hudbasalcellscancer, skivepitelcancer, cancer in situ i bröstet eller livmoderhalsen, ytlig blåscancer som har behandlats och prostatacancer som har behandlats med kirurgi och har ett normalt intervall av PSA-tumörer markörer eller någon annan malignitet som inte har botts under de senaste 5 åren.
• Utredaren fastställer att deltagaren är olämplig för studien baserat på det allmänna medicinska tillståndet.
• Samtidigt deltagande i en annan klinisk studie.