Durvalumab og Lenvatinib med eller uden kemoterapi i førstelinjebehandling af avanceret galdevejskræft

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersonerne deltager frivilligt i undersøgelsen og accepterer at underskrive den informerede samtykkeformular, er i overensstemmelse og samarbejder med opfølgningen.
• De er over 18 år, og køn er ikke begrænset, når de underskriver den informerede samtykkeformular.
• De har histologisk bekræftet ikke-operabelt fremskredent eller metastatisk galdevejsadenokarcinom, herunder intrahepatisk eller ekstrahepatisk kolangiocarcinom og galdeblærekræft.
• Patienter, der er diagnosticeret med inoperabel eller metastatisk sygdom og ikke har modtaget tidligere behandling, er berettiget til inklusion.
• Patienter, der har gennemgået kurativ kirurgi og oplevet sygdomsgentagelse efter mere end 6 måneder; eller patienter, der har afsluttet adjuverende behandling (kemoterapi og/eller strålebehandling) og har været sygdomsfri i mere end 6 måneder efter endt adjuverende behandling, er berettiget til inklusion.
• De har mindst én målbar læsion (som defineret af RECIST 1.1 er den målbare læsion en spiral CT-scanning med lang diameter ≥10 mm eller kort lymfeknudediameter ≥15 mm).
• Deres ECOG-score er 0-1 i ugen før tilmelding.
• Baseret på investigatorens vurdering er deres estimerede overlevelsestid ≥3 måneder.
• Patienter med aktiv hepatitis B eller C kræver relevant antiviral behandling, med HBV-DNA <2000 IE/ml (<104 kopier/ml), og har modtaget mindst 14 dages antiviral behandling, før de deltog i undersøgelsen. HCV RNA-positive patienter skal følge lokale standardbehandlingsretningslinjer for antiviral terapi, og deres leverfunktion er inden for CTCAE Grad 1 elevation.
• Deres hæmatologiske funktioner og organfunktioner er tilstrækkelige baseret på laboratorietestresultater opnået inden for 14 dage før studiets start (medmindre andet er angivet):
• Hæmatologi: (ingen blodtransfusion, ingen G-CSF, ingen lægemiddelkorrektion inden for 14 dage før screening) Hb ≥90 g/L; neutrofiltal ≥1,5x109/L; PLT ≥100×109/L.
• Biokemi: (ingen albumintransfusion inden for 14 dage) Passende leverfunktion: ALT og ASAT ≤2,5×ULN; for patienter med levermetastaser, ALAT og ASAT ≤5 × ULN.

Serumbilirubin ≤2,0×ULN; disse tilstande gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom. Enhver klinisk signifikant biliær obstruktion bør afhjælpes før randomisering.

Passende nyrefunktion: kreatinin ≤1,5×ULN eller kreatininclearance rate (CCr) >50 ml/min (ved at bruge standard Cockcroft-Gault-formlen):

Hun: CrCl = ((140 - alder) x vægt (kg) x 0,85) / 72 x serumkreatinin (mg/dL) Han: CrCl = ((140 - alder) x vægt (kg) x 1,00) / 72 x serum kreatinin (mg/dL)

● Kvinder i den fødedygtige alder: accepterer at afholde sig fra samleje eller bruge præventionsmetoder med en fejlrate på mindre end 1 % i behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis.

Hvis en kvindelig patient har menstruation og ikke har nået overgangsalderen (kontinuerlig fravær af menstruation i ≥12 måneder uden andre årsager), og ikke er blevet steriliseret (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder), anses hun for at være i den fødedygtige alder.

Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på mindre end 1 % inkluderer bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonbaserede præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger.

Pålideligheden af ​​seksuel tilbageholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne livsstil og daglige rutine. Periodisk abstinens (såsom kalenderdag, ægløsningsperiode, symptomtemperatur eller post-ægløsningsmetode) og ejakulation uden for skeden er uacceptable præventionsmetoder.

●Mand: accepterer at afholde sig fra samleje eller bruge prævention, accepterer ikke at donere sæd, som defineret nedenfor: Når den kvindelige partner er i den fødedygtige alder, skal mandlige patienter afholde sig i behandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis, eller brug kondom plus andre præventionsmetoder for at opnå en fejlrate på mindre end 1 %. Mandlige patienter skal også acceptere ikke at donere sæd i samme periode. Når den kvindelige partner allerede er gravid, skal mandlige patienter afholde sig eller bruge kondom for at forhindre føtal eksponering for undersøgelsen i behandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis.

Pålideligheden af ​​seksuel tilbageholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne livsstil og daglige rutine. Periodisk abstinens (såsom kalenderdag, ægløsningsperiode, symptomtemperatur eller post-ægløsningsmetode) og ejakulation uden for skeden er uacceptable præventionsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere systemisk behandling modtaget.
• ECOG-score > 1.
• Kræft i bugspytkirtlen.
• Gravide (positiv graviditetstest før medicin) eller ammende kvinder.
• Kendt allergi eller intolerance over for rekombinante humaniserede PD-1 monoklonale antistoflægemidler, lenvatinib og dets komponenter (eller eventuelle hjælpestoffer).
• Modtog lokal antitumorbehandling inden for 4 uger før den første lægemiddelbehandling i undersøgelsen, inklusive, men ikke begrænset til, kirurgi, strålebehandling, hepatisk arterie-emboli, TACE, leverarterieinfusion, radiofrekvensablation, kryoablation eller perkutan ethanolinjektion (hvilket muliggør palliativ strålebehandling af knogler) metastaser mindst 2 uger før undersøgelsens lægemiddelbehandling).
• Tidligere eller eksisterende grad 3 eller højere gastrointestinal fistel eller ikke-gastrointestinal fistel (såsom hud) i henhold til CTCAE 5.0 kriterier.

Flere faktorer, der påvirker oral administration af lenvatinib (såsom manglende evne til at synke, kronisk diarré og intestinal obstruktion eller andre tilstande, der signifikant påvirker lægemiddelindtagelse og -absorption).

• Større operation (undtagen biopsi) er blevet udført inden for 4 uger før den første lægemiddelbehandling i undersøgelsen, eller det kirurgiske snit er ikke helet fuldstændigt; mindre operation (såsom simpel excision, biopsi osv.) blev udført inden for 7 dage før den første undersøgelsesintervention.
• Betydelige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme, herunder men ikke begrænset til akut myokardieinfarkt, svær/ustabil angina pectoris, cerebrovaskulære ulykker eller forbigående iskæmiske anfald inden for 6 måneder før indskrivning, kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association klassifikation ≥2), arytmi, der kræver antiarytmi (undtagen betablokkere eller digoxin), og gentaget elektrokardiogram, der viser QTc-interval >480 millisekunder (ms).

Lever- eller nyredysfunktion med manifestationer som gulsot, ascites og/eller bilirubin >3×ULN, kreatininforhold >3,5g/24 timer eller nyresvigt, der kræver blod- eller peritonealdialyse, og/eller urinrutine, der viser urinprotein ≥+ + eller bekræftet 24-timers urinproteinkvantificering >1,0g.

• Vedvarende infektion > grad 2 (CTCAE 5.0).
• Anamnese med trombotiske hændelser (inklusive slagtilfælde og/eller forbigående iskæmiske anfald) inden for de seneste 6 måneder.
• Dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk >160mmHg, diastolisk blodtryk >100mmHg) trods behandling med antihypertensiv medicin.

Aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år; deltagere med aktive, kendte eller mistænkte autoimmune sygdomme, der kan påvirke vigtig organfunktion eller kræve systemisk immunsuppressiv behandling, er udelukket, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, antiphospholipid syndrom forbundet med trombose Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Guillain-Barré syndrom, multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis. Dog er deltagere med type 1-diabetes, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudsygdomme, der ikke kræver systemisk behandling (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci) eller deltagere, der ikke får tilbagefald uden eksterne udløsende faktorer, tilladt. Erstatningsterapi (såsom thyreoideahormon, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.

●Kendt aktivt centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller carcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, så længe de er stabile (bevis på ingen progression ved billeddannelse mindst 4 uger før den første forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser, og ikke har brugt steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet. Deltagere med kendte eller ubehandlede hjernemetastaser eller epilepsi, der kræver medicin, er også udelukket.

Planlagt eller forudgående organ- eller allogen knoglemarvstransplantation. Kendt historie med aktiv tuberkulose (Mycobacterium tuberculosis). Anamnese med gastrointestinal blødning inden for de seneste 6 måneder eller klare tegn på gastrointestinal blødningstendenser, såsom blødende esophageal varicer, lokalt aktive gastrointestinale ulcerative læsioner, fækalt okkult blod ≥(++), kan ikke inkluderes; hvis fækalt okkult blod (+), er gastroskopi påkrævet; tegn på eller historie med blødningsmekanismeforstyrrelser af grad ≥3 (CTCAE 5.0) eller andre blødningsforstyrrelser.

• Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion.
• Kendt aktiv hepatitis B- eller C-infektion og modtager ikke regelmæssig behandling. ●I screeningsperioden skal HBV DNA ≥2000 IE/ml (eller ≥104 kopier/ml) reduceres til <2000 IE/ml (eller <104 kopier/ml) med entecavir før optagelse. For kvalificerede deltagere med Anti-HBc (+)/HBsAg (+)/HBV DNA < 2000 IE/ml eller Anti-HBc (+)/HBsAg (-)/HBV DNA < 2000 IE/ml, skal antiviral behandling administreres under forsøgsperioden med den originale medicin eller entecavir eller tenofovir.
• Alvorlige ikke-helende sår, sår eller brud.
• Historie om stofmisbrug eller enhver medicinsk, psykologisk eller social tilstand, der kan påvirke undersøgelsen, patientens compliance eller bringe patientsikkerheden i fare.
• Uafklaret toksicitet af grad >1 (CTCAE 5.0) forårsaget af enhver tidligere behandling/procedure, bortset fra hårtab, anæmi og hypothyroidisme.
• Alvorlige ikke-helende sår, sår eller brud.
• Objektiv evidens for alvorlig pulmonal svækkelse, såsom en historie med svær lungefibrose, interstitiel lungebetændelse, pneumokoniose, strålingspneumonitis eller lægemiddelrelateret lungebetændelse.
• Behandling med en stærk CYP3A4-hæmmer (f.eks. clarithromycin, indinavir, itraconazol, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, voriconazol osv.) inden for 7 dage før deltagelse i undersøgelsen, eller behandling med en stærk CYP3A4-inducer ( CYP3A4-inducer, phenobarbital, primidon, carbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin eller perikon) inden for 12 dage før deltagelse i undersøgelsen.
• Samtidig malignitet, bortset fra tidligere behandlet hudbasalcellecarcinom, planocellulært karcinom, carcinom in situ i brystet eller livmoderhalsen, overfladisk blærekræft, der er blevet behandlet, og prostatacancer, der er blevet behandlet med kirurgi og har en normal række af PSA-tumorer markører eller enhver anden malignitet, der ikke er blevet helbredt inden for de seneste 5 år.
• Investigatoren afgør, at deltageren er uegnet til undersøgelsen baseret på den generelle medicinske tilstand.
• Samtidig deltagelse i et andet klinisk studie.