Дурвалумаб и ленватиниб с химиотерапией или без нее в терапии первой линии распространенного рака желчевыводящих путей

Критерии включения:

• Субъекты добровольно участвуют в исследовании и соглашаются подписать форму информированного согласия, соблюдают его и сотрудничают при последующем наблюдении.
• Они старше 18 лет, и пол не ограничен при подписании формы информированного согласия.
• У них гистологически подтверждена нерезектабельная распространенная или метастатическая аденокарцинома желчных путей, включая внутрипеченочную или внепеченочную холангиокарциному и рак желчного пузыря.
• Пациенты, у которых диагностировано нерезектабельное или метастатическое заболевание и которые не получали предшествующее лечение, имеют право на включение.
• Пациенты, перенесшие лечебную операцию и перенесшие рецидив заболевания более чем через 6 месяцев; или пациенты, прошедшие адъювантную терапию (химиотерапию и/или лучевую терапию) и не имеющие признаков заболевания в течение более 6 месяцев после завершения адъювантной терапии, имеют право на включение.
• У них есть по крайней мере одно измеримое поражение (согласно определению RECIST 1.1, поддающееся измерению поражение представляет собой спиральный КТ с длинным диаметром ≥10 мм или коротким лимфатическим узлом диаметром ≥15 мм).
• Их оценка ECOG составляет 0-1 за неделю до зачисления.
• По оценке исследователя, расчетное время их выживания составляет ≥3 месяцев.
• Пациенты с активным гепатитом В или С нуждаются в соответствующем противовирусном лечении с ДНК ВГВ <2000 МЕ/мл (<104 копий/мл) и получали противовирусное лечение не менее 14 дней до участия в исследовании. РНК-положительные пациенты должны следовать местным стандартным рекомендациям по лечению противовирусной терапией, а функция их печени находится в пределах повышения CTCAE Grade 1.
• Их гематологические и органные функции адекватны по результатам лабораторных исследований, полученных в течение 14 дней до начала исследования (если не указано иное):
• Гематология: (без переливания крови, без Г-КСФ, без медикаментозной коррекции в течение 14 дней до скрининга) Hb ≥90 г/л; количество нейтрофилов ≥1,5×109/л; PLT ≥100×109/л.
• Биохимия: (не переливать альбумин в течение 14 дней) Соответствующая функция печени: АЛТ и АСТ ≤2,5×ВГН; для пациентов с метастазами в печень АЛТ и АСТ ≤5 × ВГН.

Билирубин сыворотки ≤2,0×ВГН; эти условия не относятся к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера. Любая клинически значимая обструкция желчевыводящих путей должна быть устранена до рандомизации.

Нормальная функция почек: креатинин ≤1,5×ВГН или скорость клиренса креатинина (КК) >50 мл/мин (по стандартной формуле Кокрофта-Голта):

Женщины: CrCl = ((140 - возраст) x вес (кг) x 0,85) / 72 x креатинин сыворотки (мг/дл) Мужчины: CrCl = ((140 - возраст) x вес (кг) x 1,00) / 72 x сыворотка креатинин (мг/дл)

●Женщины детородного возраста: соглашайтесь воздерживаться от половых контактов или использовать методы контрацепции с частотой неудач менее 1% в период лечения и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы.

Если у пациентки есть менструация и не наступила менопауза (продолжительное отсутствие менструации в течение ≥12 месяцев без других причин), и она не подвергалась операции по стерилизации (удаление яичников и/или матки), она считается детородной.

Примеры методов контрацепции с частотой неудач менее 1% включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали.

Надежность ограничения половой жизни следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного образа жизни и распорядка дня пациента. Периодическое воздержание (например, календарный день, период овуляции, симптоматическая температура или метод после овуляции) и эякуляция вне влагалища являются неприемлемыми методами контрацепции.

● Мужчины: соглашаются воздерживаться от половых сношений или использовать меры контрацепции, соглашаются не сдавать сперму, как определено ниже: если женщина-партнер способна к деторождению, пациенты-мужчины должны воздерживаться в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы, или используйте презерватив в сочетании с другими методами контрацепции, чтобы уровень неудач составил менее 1%. Пациенты мужского пола также должны согласиться не сдавать сперму в течение того же периода. Если женщина-партнер уже беременна, пациенты-мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив, чтобы предотвратить воздействие исследуемого препарата на плод в период лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы.

Надежность ограничения половой жизни следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного образа жизни и распорядка дня пациента. Периодическое воздержание (например, календарный день, период овуляции, симптоматическая температура или метод после овуляции) и эякуляция вне влагалища являются неприемлемыми методами контрацепции.

Критерий исключения:

• Предыдущее системное лечение.
• Оценка по шкале ECOG > 1.
• Рак поджелудочной железы.
• Беременные (положительный тест на беременность до приема лекарств) или кормящие женщины.
• Известная аллергия или непереносимость рекомбинантных гуманизированных моноклональных антител против PD-1, ленватиниба и его компонентов (или любых вспомогательных веществ).
• Получал местное противоопухолевое лечение в течение 4 недель до первого лечения исследуемым препаратом, включая, помимо прочего, хирургическое вмешательство, лучевую терапию, эмболизацию печеночной артерии, ТАХЭ, инфузию печеночной артерии, радиочастотную абляцию, криоаблацию или чрескожную инъекцию этанола (позволяет паллиативную лучевую терапию костной ткани). метастазы по крайней мере за 2 недели до лечения исследуемым лекарственным средством).
• Предыдущий или существующий свищ желудочно-кишечного тракта 3 или выше степени или свищ не желудочно-кишечного тракта (например, кожный) в соответствии с критериями CTCAE 5.0.

Множественные факторы, влияющие на пероральный прием ленватиниба (например, неспособность глотать, хроническая диарея и кишечная непроходимость или другие состояния, которые существенно влияют на прием и всасывание препарата).

• Обширное хирургическое вмешательство (кроме биопсии) было выполнено в течение 4 недель до первого лечения исследуемым лекарственным средством, или хирургический разрез не полностью зажил; малая хирургия (такая как простое иссечение, биопсия и т. д.) была выполнена в течение 7 дней до первого вмешательства в рамках исследования.
• Серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, включая, помимо прочего, острый инфаркт миокарда, тяжелую/нестабильную стенокардию, нарушения мозгового кровообращения или преходящие ишемические атаки в течение 6 месяцев до включения в исследование, застойную сердечную недостаточность (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ≥2), аритмии, требующие антиаритмических препаратов (кроме бета-блокаторов или дигоксина) и повторная электрокардиограмма, показывающая интервал QTc > 480 миллисекунд (мс).

Печеночная или почечная дисфункция с такими проявлениями, как желтуха, асцит и/или билирубин >3×ВГН, коэффициент креатинина >3,5 г/24 часа, или почечная недостаточность, требующая переливания крови или перитонеального диализа, и/или режим мочеиспускания, показывающий белок мочи ≥+ + или подтвержденное 24-часовое количественное определение белка в моче > 1,0 г.

• Персистирующая инфекция >2 степени (CTCAE 5.0).
• История тромботических событий (включая инсульт и/или транзиторные ишемические атаки) в течение последних 6 месяцев.
• Плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.), несмотря на лечение антигипертензивными препаратами.

Активное аутоиммунное заболевание или история аутоиммунного заболевания в течение последних 2 лет; исключены участники с активными, известными или подозреваемыми аутоиммунными заболеваниями, которые могут повлиять на функцию важных органов или потребовать системной иммуносупрессивной терапии, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, антифосфолипидный синдром, связанный с тромбозом, Гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит. Однако допускаются участники с диабетом 1 типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями, не требующими системного лечения (например, витилиго, псориаз или алопеция), или участники, у которых не будет рецидива без внешних провоцирующих факторов. Заместительная терапия (например, гормон щитовидной железы, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения.

● Известные метастазы в активную центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать, если они стабильны (доказательства отсутствия прогрессирования при визуализации по крайней мере за 4 недели до первого пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), нет признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг, и не использовали стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности. Также исключаются участники с известными или нелечеными метастазами в головной мозг или эпилепсией, требующие медикаментозного лечения.

Плановая или предшествующая трансплантация органов или аллогенная трансплантация костного мозга. Известный анамнез активного туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis). История желудочно-кишечного кровотечения в течение последних 6 месяцев или явные признаки склонности к желудочно-кишечному кровотечению, такие как кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, местные активные язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, скрытая кровь в кале ≥(++), не могут быть включены; при скрытой крови в кале (+) требуется гастроскопия; наличие или наличие в анамнезе нарушений механизма кровотечения ≥3 степени (CTCAE 5.0) или других нарушений свертываемости крови.

• Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Известный активный гепатит B или C и отсутствие регулярного лечения. ● В период скрининга уровень ДНК ВГВ ≥2000 МЕ/мл (или ≥104 копий/мл) должен быть снижен до <2000 МЕ/мл (или <104 копий/мл) с помощью энтекавира перед включением в исследование. Подходящим участникам с анти-HBc (+)/HBsAg (+)/ДНК HBV < 2000 МЕ/мл или Anti-HBc (+)/HBsAg (-)/ДНК HBV < 2000 МЕ/мл противовирусная терапия должна проводиться во время испытательный период с использованием оригинального лекарства или энтекавира или тенофовира.
• Тяжелые незаживающие раны, язвы или переломы.
• Злоупотребление психоактивными веществами в анамнезе или любое медицинское, психологическое или социальное состояние, которое может повлиять на исследование, соблюдение пациентом режима лечения или поставить под угрозу его безопасность.
• Неразрешенная токсичность степени >1 (CTCAE 5.0), вызванная любым предшествующим лечением/процедурой, за исключением выпадения волос, анемии и гипотиреоза.
• Тяжелые незаживающие раны, язвы или переломы.
• Объективные признаки тяжелой легочной недостаточности, такие как наличие в анамнезе тяжелого легочного фиброза, интерстициальной пневмонии, пневмокониоза, радиационного пневмонита или пневмонии, связанной с приемом лекарств.
• Лечение сильным ингибитором CYP3A4 (например, кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телапревиром, вориконазолом и т. д.) в течение 7 дней до участия в исследовании или лечение сильным индуктором CYP3A4 (например, фенитоином). , фенобарбитал, примидон, карбамазепин, рифампин, рифабутин, рифапентин или зверобой) в течение 12 дней до участия в исследовании.
• Сопутствующее злокачественное новообразование, за исключением ранее леченного базально-клеточного рака кожи, плоскоклеточного рака, карциномы in situ молочной железы или шейки матки, поверхностного рака мочевого пузыря, который лечился, и рака предстательной железы, который лечился хирургическим путем и имеет нормальный уровень ПСА опухоли маркеры или любое другое злокачественное новообразование, которое не было вылечено в течение последних 5 лет.
• Исследователь определяет, что участник не подходит для исследования на основании общего состояния здоровья.
• Параллельное участие в другом клиническом исследовании.